柴竹石膏汤对29例反复发热结核病并发其他感染患者的疗效分析

李志明 俞珊 王涛

结核分枝杆菌可侵犯肺、淋巴结、骨关节、腹腔等多器官系统，导致临床表现复杂多变。发热为结核病常见临床症状，但由于部分结核病患者常并发呼吸道或其他器官系统的多种非结核性感染，少见单纯性午后低热，多呈中高度发热，部分患者经规范抗结核及抗感染治疗后体温可恢复正常；而部分并发多系统、多部位混合感染的结核病患者，经反复抗感染治疗后发热仍不减退或者出现退而复热，病情迁延反复，治疗难度很大。笔者总结了29例采用柴竹石膏汤(自拟方)治疗反复发热的结核病并发其他感染患者的临床疗效，以期为此类患者提供一定的中医治疗经验。

资料和方法

一、研究对象

1.一般资料：搜集2016年3月至2018年3月解放军总医院第八医学中心结核科收治入院的确诊为继发性结核病[1]并发其他非结核性感染，且经不同时间常规抗结核和抗感染治疗仍持续或反复发热的29例患者。所有患者均在知情同意的情况下停用抗其他细菌感染的抗生素后，采用柴竹石膏汤(自拟方)进行治疗，统计柴竹石膏汤治疗7 d后的退热效果和出院后2个月的远期疗效。其中男19例，女11例；年龄14～86岁，平均(43.0±8.9)岁；抗结核与抗感染治疗的时间以及热程分别为1～6个月，平均(2.0±1.8)个月；7～180 d，平均(43.3±36.6) d；10 d至6个月，平均(20.0±4.0) d。29例患者在中药治疗前均有明确细菌学证据，并使用抗生素19种，涵盖抗细菌、真菌、厌氧菌等类别，包括青霉素类至糖肽类级别的抗生素。29例患者具体临床基本情况见表1。

2.中医诊断标准：标准参照国家中医药管理局颁布的《中医证候鉴别诊断学》[2]诊断标准，所有患者中医辨证为少阳郁热，气阴两虚；证候特点为往来寒热，胸胁满闷，口苦，口渴，气短自汗，少气纳呆，脉弦细，重按无力，舌质红，少苔或苔薄黄而腻。

二、治疗方法

1.柴竹石膏汤基本组方：生柴胡10～30 g，竹叶15 g，生石膏(先煎)30 g，知母10 g，青蒿5 g，黄芩10 g，清半夏10 g，麦门冬10 g，党参或太子参10 g，淮山药10 g，大枣3枚，生甘草10 g。水煎服，100 ml/次，1剂/d，早晚饭后温服。服药期间需避风寒，忌食生冷油腻。

2.兼证加减化裁：兼肺络损伤，症见痰多或痰中带血，加白及10 g、三七粉3 g、白茅根10 g以清热化痰止血；兼痰火热盛，症见咯大量黄痰者，可加桔梗10 g、鱼腥草10 g以清热解毒消痈排脓；兼肝经郁热，症见颈部淋巴结肿大、红肿者，加二草汤(夏枯草10 g、猫爪草10 g)以清热散结，抗痨消肿；肺气不足重者，而见自汗甚者，可加生黄芪10 g、浮小麦10 g以固表止汗；兼脾胃湿滞，症见舌苔腻、胃脘胀满或大便不通者可加杏仁6 g、白蔻仁10 g、厚朴6 g以行气化湿；兼肝火热盛，腑气不通，症见大便仍不通者可加炒山栀8 g，注意大便正常后即停用炒山栀。

三、疗效观察

1.观察指标：因考虑既往抗感染药物治疗效果不佳，且部分患者抗感染治疗疗程较长，征得患者知情同意后，所有患者均在加用中药复方治疗后，均停用原有抗其他细菌感染药物治疗。连续治疗14 d为1个疗程，治疗7 d后观察疗效。所有患者均随访至出院后2个月，观察远期疗效及停药后体温反复情况。

2.疗效标准：参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]中有关发热内容拟定。分别为完全控制：服药7 d内体温恢复正常(腋下温度37 ℃以下)，经观察无反复；部分控制：服药7 d内体温恢复正常，经观察有反复，但较中药治疗前降低；有效：服药7 d内发热降低，但未恢复至正常或服药后体温有所减低，但很快又升高；无效：服药7 d内体温未见明显变化或升高。其中总有效率=(完全控制患者例数+部分控制患者例数+有效患者例数)/所有患者例数×100%。

表1 29例继发性肺结核并发非结核性感染患者的临床基本情况

结 果

一、治疗情况

1.临床疗效观察：29例患者经柴竹石膏汤治疗后，完全控制20例(69.0%)，部分控制6例(20.7%)，有效2例(6.9%)，无效1例(3.4%)，总有效率为96.6%(28/29)。其中2例有效患者中，1例在服药第9天体温降至正常，1例第10天体温降至正常，经观察体温有反复，体温波动于37.5 ℃左右；1例无效患者根据痰培养结果重新加用抗真菌药物治疗，1个月后体温逐步恢复正常。

2.完全控制及部分控制患者7日内退热率：26例完全控制及部分控制患者中，12例(46.2%)3日内体温恢复正常，8例(30.8%)患者3～5 d内体温恢复正常，6例(23.1%)患者5～7 d内体温恢复正常。

3.远期疗效观察：所有患者治疗1个疗程后，均随访至2个月。体温情况为：20例完全控制患者在疗程中及观察期内体温均无反复；6例部分控制患者在第1个月内经继续口服中药，体温降至正常，停药1个月后体温无反复；2例有效患者继续加用中药汤剂治疗，1个月后体温恢复正常。1例无效患者加用抗真菌药物治疗后，2个月后体温逐渐恢复至正常。

二、典型患者

患者，女，14岁，身高158 cm，体质量34 kg。主因“腹痛、发热6个月余”于2016年4月28日入院。患者2015年底出现腹痛，以上腹痛为主，无盗汗，夜间及下午发热，体温为中高热，外院腹腔穿刺活检确诊为腹腔结核，抗结核药物治疗过程中发现尿道内有粪样物流出，行膀胱镜检查确诊为膀胱直肠瘘。于2016年4月28日就诊于我院普外科，入院后全消化道造影提示为小肠膀胱瘘，入院诊断为腹腔结核、直肠膀胱瘘，营养不良。细菌培养结果：屎肠球菌；普通细菌培养结果：阴沟肠杆菌；药物敏感性试验结果：头孢他啶敏感。继续异烟肼、利福平、盐酸乙胺丁醇抗结核，及头孢哌酮钠舒巴坦钠、甲硝唑磷酸二钠抗感染治疗38 d，患者仍间断发热，发热时最高体温为38.5 ℃，下午夜间加重，复查血红细胞沉降率进行性升高，且消瘦、营养状况差，不具备手术条件，与6月5日转入我科继续治疗。转科后继续以上药物治疗，治疗10 d后(6月15日)仍间断高热。患者食欲差，动则气短、盗汗，尿中可见粪状物。脉弦细，舌质红，苔白厚腻。辨证为：少阳郁热，气阴两虚，兼脾虚湿滞。治以清解少阳热邪，益气养阴，兼健脾化湿。遂于当日经患者知情同意停用抗其他细菌感染的抗生素治疗，予柴竹石膏汤方药：生柴胡20 g、黄芩10 g、清半夏5 g、党参10 g、炙甘草5 g、淡竹叶10 g、生石膏(先煎)30 g、生苡仁15 g、砂仁(后下)5 g、白寇仁10 g、知母15 g、生麦芽20 g、生山药20 g、麦门冬15 g、青蒿10 g、石韦5 g、草果5 g 治疗。水煎服，100 ml/次，1剂/d，早晚饭后温服。6月 16日测最高体温37.8 ℃。6月17日再次行分泌物培养结果为：屎肠球菌，多重耐药菌，最高体温37.0 ℃。此后每日测最高体温均在37.0 ℃以下。患者精神食欲均好转，苔腻褪。血培养为革兰阳性球菌，未再加用其他药物。6月23日患者携带中草药处方出院，出院后继续本方剂治疗2个月以巩固疗效，此后未再发热，2个月后停服中药，并于11月行结肠造瘘术，于2017年7月行结肠回纳术。此后规律抗结核药物治疗，病情稳定至停药。

讨 论

肺痨病变，初起在肺，可由外感诱发，久则肺脾气阴耗损，正气不足，易重复外感，外感又易加重结核病变，正邪交争，多起发热，经抗感染治疗，多病情不减，迁延反复，经久难愈。结核病反复发热患者多并发肺部混合感染，除结核中毒反应引起的发热外，还并发细菌、真菌等混合菌群感染，此类患者前期大多经过多种抗生素、抗感染以及解热镇痛等非甾体类对症退热治疗，但效果不佳，可能与长期运用抗生素导致的细菌耐药及菌群失调有关，也可能与解热镇痛等非甾体类药物以及灌肠等方法有损患者气阴有关，使此类患者常见气阴两伤病理状态[4]。此类发热患者少见恶寒、发热等表热证候，多见持续或间断发热，胸胁苦满、食欲下降、气短、发热等“半表半里”症状，可能是长期发热使机体代谢加快或紊乱，造成机体蛋白质破坏、消化液分泌不足、消化酶活力降低，最终胃肠功能失调。

中医理论认为，反复发热结核病并发混合感染患者经中医辨证属于少阳证兼脾胃气阴不足，为虚实错杂的复杂性证侯[5]。小柴胡汤为《伤寒论》少阳病主方，主治热邪结少阳半表半里，正邪交争之证，发热类疾病。《黄煌·经方使用手册》[6]中记载：小柴胡汤，古代的退热抗炎剂，经典的和解方，是治疗发热性疾病处在迁延期的常用方。而竹叶石膏汤见于《伤寒论·辨阴阳易差后劳复病脉证并治》第397条：“伤寒解后，虚羸少气，气逆欲吐，竹叶石膏汤主之”；方由竹叶、石膏、半夏、麦冬、人参、甘草、粳米7药组成，临床多用于治疗发热类疾病[7]。周林和徐怀骥[8]运用小柴胡汤+蒿芩清胆汤治疗小儿外感发热，结果显示有效率为95%；杨清鑫等[9]研究小柴胡汤抗脓毒症的分子学机制，结果显示小柴胡汤基于“神经—内分泌—免疫—代谢”等从多层面、多途径、多通路实现其抗脓毒症的作用；周冉[10]运用竹叶石膏汤治疗外科术后肺部感染138例，治愈率达75.6%；胡中华和张宁苏[11]运用竹叶石膏汤治疗气阴两虚肿瘤发热患者46例，结果显示总有效率为56.25%，平均退热时间8.55 d；陈艳林等[12]研究加味竹叶石膏汤抗炎作用及机制，结果显示加味竹叶石膏汤具有一定的抗炎作用，其作用机制与抑制炎症细胞因子Pro-IL-1和Pro-caspase-1蛋白表达水平有关，提示加味竹叶石膏汤治疗痛风机制可能与介导IL-1信号通路的调控相关。小柴胡汤及竹叶石膏汤的临床运用及基础研究为柴竹石膏汤治疗结核病并发其他感染性发热提供了临床思路。

柴竹石膏汤作为本研究的基本方，临床上多用以治疗热病之后，余热未清，且见气津两伤之证。认为热病后期，肺胃气阴两伤，余热未尽，不应过用苦寒，苦寒易伤及中阳；亦不应温药峻补，温补易余热复炽、变证蜂起；应治当温凉并用、清补并行，为热病后期调养之妙方。故《医宗金鉴》[13]云:“以大寒之剂，易为清补之方”可谓深中肯綮。伤寒大家胡希恕[14]习用此方治疗肺痨，认为本方并非单纯功邪，亦非纯用温补，是以调补结合、清补结合、寓补于攻为组方特点，尤以驱除热症并注重固护脾胃为治疗特点。

笔者回顾了29例以结核病为基础疾病并发其他感染而反复发热患者的临床资料，发现从感染部位、感染菌种、基础疾病、抗感染治疗等基本情况患者间均存在较大差异。其中10例患者因入院前无临床细菌学证据而进行经验性抗感染治疗，7例患者为混合感染，均可导致抗生素不规范运用而产生耐药，成为反复发热的一个重要原因，也成为结核病患者病程中反复发热的治疗难点。中医辨证理论认为，29例患者临床均可见到“少阳郁热，气阴两虚”这一基本证候，故选用柴竹石膏汤进行治疗，符合中医理论“有是证，用是药”，及“异病同治”的治疗原则；小柴胡汤和竹叶石膏汤为中医经典方剂，中医经典方剂经过长期临床实践检验，具有“药简力宏”的特点。本研究患者经此方治疗，7 d内完全控制率达89.7%(26例)，10 d内有效率达96.6%(28例)，也进一步证实了本方剂突出的中医临床价值，且安全有效；1例并发真菌感染患者采用纯中药治疗效果不明显，今后将会对此类患者做进一步的研究。由于本研究所观察的临床患者较少，柴竹石膏汤退热的药理机制需在临床实践中做进一步深入研究。

进一步挖掘中医有效方药、发挥中医辨证论治优势，解决目前结核病治疗中面临的临床难题，是发挥我国传统医学价值的需要和最佳契机。本研究说明，柴竹石膏汤的退热效果突出、经济安全，临床上可推广应用于符合用药适应证的结核病患者。