成人Still病临床诊治的研究进展

李施阳综述 张晓莉审校

成人Still病(adult-onset Still’s disease，AOSD)的发病机制较为复杂，是一种少见的有自身免疫因素参与的自身炎性反应性疾病。其发病率为(0.14～0.40)/10万人，通常见于年轻人，发病高峰在15 ～25岁和36 ～46岁。AOSD的主要表现为发热、皮疹、咽痛和关节痛等，并常伴有血白细胞升高、肝功能指标异常及铁蛋白增高等实验室检查异常。其预后差异很大，从良性预后到慢性破坏性多发性关节炎和/或严重器官受累，如嗜血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)、急性呼吸窘迫综合征、心肌炎、肝功能衰竭和弥散性血管内凝血等。因为发病率低、临床表现各异，且缺乏特异性的诊断指标及临床特征，AOSD往往不容易诊断。疾病诊断主要依靠特异度及敏感度相对高的Yamaguchi 诊断标准，须排除感染、恶性肿瘤和风湿免疫疾病等疾病。其疾病活动性的判定也较困难，主要包括红细胞沉降率、C-反应蛋白等非特异性炎性指标。本文主要就AOSD的实验室、影像学检查，疾病活动度监测，生物制剂治疗的研究进展综述如下，以期指导临床决策。

1 实验室和影像学指标

AOSD是一种排他性诊断，缺乏典型的血清学和病理学表现。而风湿性疾病须早期诊断和治疗，以防止不可逆转的组织损伤。因此，AOSD需要敏感的疾病监测指标，包括特异性血清学生物标志物和先进的影像学方法。

1.1 血清铁蛋白及糖化铁蛋白 血清铁蛋白是AOSD诊断的预测因子。与其他自身免疫性、感染性和肿瘤性疾病相比，AOSD血清铁蛋白水平更高。血清铁蛋白升高5倍以上时，诊断AOSD的特异度为41.0%、敏感度为80.0%。糖化铁蛋白是一种特殊形式的铁蛋白，占总铁蛋白50%～80%。Feist等[1]报道，糖化铁蛋白水平明显下降(≤20%)对AOSD诊断的敏感度为78.0%，特异度为64.0%，如果结合血清铁蛋白水平升高5倍以上，特异度达92.9%。但在疾病缓解几周至几个月后，糖化铁蛋白仍可高于正常水平。

1.2 其他新发现实验室指标 (1)aS100A8和S100A9在AOSD患者血清中水平升高，与疾病的活动性和严重程度相关。研究报道S100A8/A9与白细胞计数、红细胞沉降率、C-反应蛋白、血清铁蛋白、疾病系统评分呈正相关[2]。(2)sCD163是一种巨噬细胞活化的标志物，在HPS、败血症等疾病血清中升高。在AOSD患者中sCD163血清水平亦显著升高，与血清铁蛋白水平呈正相关[3]。这一发现预示巨噬细胞可能主动分泌铁蛋白。(3)IL-18不仅在AOSD患者血清中过度表达，而且在肝脏、淋巴结中亦高表达，其水平升高似乎与疾病活动和其他炎性血清学生物标志物(如铁蛋白和CRP)相关[4]。近年提出，IL-18可作为脓毒症和AOSD鉴别诊断的标志物。与脓毒症相比，AOSD患者血清IL-18明显升高，截断值为148.9 pg/ml，对AOSD的诊断特异度为78.3%，敏感度为88.6%[5]。(4)CXCL10、CXCL13在急性炎性反应中起重要作用，故可能成为AOSD新的标志物[6]。AOSD患者的CXCL10和CXCL13水平高于类风湿关节炎(RA)患者或健康志愿者，且升高水平与疾病活动、铁蛋白和疾病系统评分相关[7]。然而，上述实验室指标仍需要在更大的患者群体中证实。

1.318F-FDG PET/CT18F-FDG 是葡萄糖类似物，代谢率增高的细胞多可摄取，其中不仅局限于肿瘤细胞还包括各种炎性细胞。近年来，18F-FDG PET/CT已被用于诊断或监测风湿免疫性疾病的活动性，如大动脉炎、类风湿关节炎、皮肌炎、AOSD等[8]。在AOSD中，18F-FDG主要积聚于骨髓、脾脏、淋巴结[9]。此外，18F-FDG还可被心包、胸膜、唾液腺、眼睑、肌肉、关节、大血管和皮疹等部位摄取。这些部位高摄取并不是AOSD所特有。18F-FDG PET/CT主要通过排除恶性疾病、指导淋巴结等活检及结合某些临床特征大大提高AOSD诊断的准确性。有报道称AOSD患者的SUVmax显著升高，与风湿性关节炎和脊柱关节病差异有统计学意义。成人Still病的机制及病因尚不明确，多脏器均可能受累。血管等部位18F-FDG的摄取增加提示其为复杂疾病，可能为今后机制或疾病本质提供研究方向。18F-FDG PET/CT有助于疾病活动监测及评估治疗反应。Yamashita等[10]报道乳酸脱氢酶与脾脏SUVmax之间存在显著相关。国内有文献报道，骨髓 SUVmax、C-反应蛋白、脾SUVmax 与乳酸脱氢酶存在显著相关[11]。另外，有部分研究进行18F-FDG PET/CT随访，显示治疗前后骨髓、脾脏和淋巴结高摄取病灶均有显著改善(SUVmax水平下降)[10]。

2 疾病活动度评分

AOSD患者目前尚无统一的疾病活动度及治疗反应判断标准。Ruscitti等[12]提出的疾病系统评分标准主要根据临床表现进行疾病活动性评价，分值从0～12，下列每多一种临床表现增加1分：发热，典型皮疹，胸膜炎，肺炎，心包炎，肝大或肝功能异常，脾大，淋巴结大，白细胞计数≥150×109/L，咽痛，肌痛，腹痛。评分越高疾病活动度越高，≥2分视为疾病活动。疾病诊断时较高的评分与并发症的存在及病死率升高显著相关。值得注意的是，疾病系统评分7.0的截断值预示AOSD相关死亡风险高[12]。但该评分未对不同的纳入指标进行加权，尚未成为公认的评分标准[13]。另外，以关节表现为主的患者可以参考类风湿关节炎相关的评分，如DAS-28、ACR-70、ACR-20等评分。

3 诊断

AOSD是一种排他性诊断，尚无特异性诊断方法。国内外曾制定了许多标准，但至今仍无统一公认的标准。目前推荐应用较多的是Yamaguchi 诊断标准，主要标准：发热≥39℃并持续1周以上、关节疼痛持续2周以上、典型皮疹、WBC ≥ 15×109/L；次要标准：咽痛、淋巴结或者脾肿大、肝功能异常、RF和ANA阴性；确诊需要符合上述至少5项条件，其中至少满足2项主要条件，并排除恶性肿瘤、感染性疾病和其他风湿性疾病等。

4 治疗

AOSD患者治疗通常选择非甾体抗炎药、糖皮质激素及改善病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)。上述药物不能控制病情或出现严重危及生命的全身表现时，具有不同作用靶点的生物制剂可作为另一种选择。另外，中医治疗可能也提供一定思路。

4.1 IL-1抑制制 IL-1是AOSD发病机制中的关键细胞因子，是治疗的重要靶点。目前，主要有3种IL-1抑制剂用于临床：阿那白滞素(anakinra，ANA)、康纳单抗、利纳西普。(1)ANA是目前使用最广的IL-1受体抑制剂，可同时阻断IL-1α、IL-1β 与IL-1 受体结合，半衰期短(4～6 h)，一般用法为100 mg/d，皮下注射。尽管缺乏大型的随机双盲对照试验，现有研究表明，ANA起效快且可明显缓解全身及关节症状，尤其是全身症状，并能减少激素及DMARDs用药[14]。Colafrancesco等[15]共纳入 140 例患者，分别收集0、3、6 和12 个月时的各项指标，观察到ANA 有效缓解所有临床及血清学指标，疾病系统评分在各时间点均显著降低，且在 3 个月时即有显著效果。早期开始阿那白滞素治疗，效果更佳。缺点是停药后易复发，通常建议达到较长缓解期后谨慎延长注射间隔时间。阿那白滞素在大多数患者中耐受性良好，除了常见的注射点皮疹外，严重的不良反应(包括感染、肝脏毒性和HPS)并不常见[16]。(2)康纳单抗和利纳西普是IL-1长效抑制剂，半衰期分别为26 d和8.6 d。康纳单抗建议用量为每次150 mg ，每4 ～ 8 周皮下注射1 次。利纳西普推荐用法为首次给予负荷量220 mg，随后每周160 mg皮下注射。康纳单抗已批准用于全身型幼年特发性关节炎，同样多项随机双盲安慰剂对照试验证实利纳西普治疗该病亦有效[17-18]。但二者在AOSD中的数据却有限。部分病例报道中，二者可有效控制AOSD 患者的关节及全身症状，对ANA无效的难治性AOSD有效，且大多患者耐受性良好[17-18]。

4.2 TNF-α抑制剂 TNF-α抑制剂是首先用于AOSD治疗的生物制剂。2001 年英夫利昔单抗首次用于3例AOSD 患者治疗。依那西普及阿达木单抗随后也被用于AOSD 的治疗，结果疗效明显且激素逐渐减量。尽管部分病例报道治疗效果欠佳，且少数患者可出现HPS等严重并发症，TNF-α抑制剂对以关节症状为主的难治性AOSD仍是一种选择。当一种TNF-α抑制剂无效，替换为另一种TNF-α抑制剂时，大约50%的患者可能获益[19]。

4.3 IL-6抑制剂 目前IL-6抑制剂有托珠单抗(tocilizumab，TCZ)和sarilumab，但已用于AOSD治疗的仅TCZ。托珠单抗是一种重组人抗IL-6受体单克隆抗体，常规剂量为5～8 mg/kg，每2～4周静脉滴注1次[20]。托珠单抗对包括TNF-α抑制剂及IL-1抑制剂在内的难治性AOSD患者的全身及关节症状均有良好疗效。一项Meta分析纳入147例接受TCZ治疗的AOSD患者，结果表明患者病情缓解率达85%，激素剂量减少，耐受性良好，停药后临床疗效甚至仍可持续6个月[21]。此外，托珠单抗对AOSD相关并发症HPS、肺动脉高压、全身炎性反应综合征等有效，但巨噬细胞活化综合征(MAS)被认为是托珠单抗治疗的不良反应[22]。

4.4 其他生物制剂 (1)IL-18是AOSD致病的关键因子，在疾病活动患者的血清中高表达。Tadekinig-α是一种重组人IL-18结合蛋白，可通过与IL-18结合从而降低血清IL-18水平。最近的一项临床试验(NCT02398435)中，23例AOSD患者随机分为2组，分别接受80 mg和160 mg tadekinig-α治疗12周，并随访4周[23]。研究结果表明，tadekinig-α可明显缓解临床症状及降低血清指标，且具有良好耐受性。(2)JAK抑制剂已被用于多种风湿免疫性疾病治疗中[24]。鲁索替尼是一种JAK抑制剂，对JAK1和JAK2亚型具有选择性。在动物实验模型中，鲁索替尼克可使促炎细胞因子和促炎巨噬细胞减少，提高外周血细胞计数，从而可提高HPS生存率[25]。HPS是AOSD最常见的并发症，推测针对JAK通路的药物可用于未来的AOSD临床治疗。(3)Abatacept是一种选择性共刺激调节剂，可与CTLA-4结合从而阻止T细胞活化。文献报道4例Abatacept治疗难治性AOSD,而其中2例治疗无效而换用TCZ或利纳西普[26]。(4)利妥昔单抗是一种嵌合性抗CD20单克隆抗体。利妥昔单抗可用于难治性AOSD患者治疗[27]。然而在部分病例报道中，利妥昔单抗治疗AOSD患者效果不佳。

4.5 中医治疗 中医对AOSD的治疗尚无统一认识，但治疗上多从清热、补虚、解表、祛风和利湿等方面入手。其中尤以清热药(主要包括清热解毒药、清热凉血药)和补虚药(主要包括补气药、补阴药)为主，所用药材中，甘草、知母、牡丹皮、黄芩、生地黄、石膏等为高频使用药材[28]。中医药有一定疗效，而现代药理研究从机制上可能提供进一步证据。比如中医治疗中，甘草有益气健脾，清热解毒等功效，而现代药理研究报道，甘草可能有类激素样、双向免疫调节的作用，故可抑制炎性反应[29]。

5 小 结

AOSD缺乏特异的血清学和病理学表现，诊断主要依靠排除其他疾病。而疾病活动及治疗反应依靠非特异性炎性指标如CRP、WBC、ESR、铁蛋白。特异的实验室及影像学指标发现可大大提高诊断准确性及更好监测疾病活动性。AOSD的治疗策略是改善临床症状，预防器官损伤和危及生命的并发症，尽量减少治疗的不良反应。目前一线治疗包括非甾体抗炎药和糖皮质激素，有效率分别为20%和60%左右。而40%～45%的患者出现糖皮质激素依赖和不良反应。近年AOSD新的生物标记物如TNF-α、IL-1、IL-18等不断被发现，同时新的治疗靶点也逐渐被重视。但现有研究缺乏大型前瞻对照试验且部分病例结果并不理想，生物制剂仍为难治性AOSD患者带来了新的选择。期待今后进一步研究，更好指导临床决策。