免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌的研究进展

李霞林,付力宇综述 崔玉兰审校

卵巢癌(OC)是常见的恶性肿瘤，发病率及病死率位居前列，严重威胁女性健康[1]。口服避孕药可降低妇女罹患OC的风险，手术联合放化疗可使部分早期患者临床治愈，应用靶向分子药物可适当改善部分晚期复发和/或转移性患者的预后，但临床获益依旧有限，5年生存率在30%～40%，寻找和开发新的治疗策略是重要而必要的。随着免疫调节分子在免疫系统和肿瘤微环境中研究的深入，肿瘤免疫治疗成为癌症治疗的新热点[2]。免疫检查点抑制剂(ICIs)作为该研究领域的代表药物，有望让更多的患者临床获益，甚至成为肿瘤治疗的新模式。

1 免疫检查点和ICIs

正常情况下人体免疫系统可识别、攻击和清除异质细胞如肿瘤细胞，肿瘤细胞同时也可采用多种方式规避上述作用，如激活免疫系统中抑制性信号通路，从而实现免疫逃逸[3]。免疫检查点是免疫系统中抑制性信号通路的总称，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性死亡受体1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白-3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)，当前研究主要集中在CTLA-4/B7和PD-1及其配体(PD-L1)[4]。CTLA-4可抑制T细胞在次级淋巴器官内的活化，PD-1/PD-L1可在周围组织和肿瘤微环境中调节T细胞功能，因为B7分子表达在抗原提呈细胞(APCs)表面，而PD-L1表达于肿瘤细胞、APCs等多种免疫应答相关细胞且在正常组织中表达较低，故PD-1/PD-L1信号比CTLA-4信号对肿瘤的特异性更强，抗PD-1/PD-L1抗体对健康组织的损伤更轻[5]。

ICIs是人源化或全人源化的人类免疫球蛋白G(IgG)单克隆抗体，不同于传统直接作用于癌细胞的药物，其作用对象为人体免疫系统，通过与免疫检查点特异性结合阻断CTLA-4/B7和PD-1/PD-L1信号传导从而激活人体免疫系统、靶向清除肿瘤细胞[3]，具有对人体伤害较小、癌细胞清除效率较高、肿瘤耐药及复发可能性较低等特点。

2 ICIs治疗OC临床试验结果

2.1 抗CTLA-4抗体 Ipilimumab于2011年获批，是第一个抗CTLA-4抗体，也是第一个上市的ICIs。Ipilimumab的Ⅰ期早期试验显示，2例晚期OC患者在接受3 mg/kg剂量治疗后可使体内肿瘤标志物CA-125水平降低或者稳定，后续重复试验显示，9例经预处理的患者疾病控制率(DCR)为44%[包括部分缓解(PR)1例，病情稳定(SD)3例]，有2例(22%)患者出现3级胃肠道毒性反应腹泻。鉴于其显示的积极临床益处，虽然患者量少，目前仍计划进行Ⅱ期试验。

2.2 抗 PD-1抗体

2.2.1 Nivolumab：于2014年获批，是第一个上市的抗PD-1抗体。Nivolumab分别以1 mg/kg、 3 mg/kg剂量用于治疗铂耐药性上皮性卵巢癌(PREOC)，Ⅰ期试验显示，接受治疗的患者20例，总体反应率(ORR)为15%，DCR为45%，3～4级治疗相关不良事件(AEs)发生率为40%，包括发热、皮疹、疲劳、转氨酶升高、甲状腺功能异常等。3 mg/kg和1 mg/kg剂量组均有1例患者发生严重的AEs，分别为发热和深静脉血栓形成、定向障碍和步态障碍，但3 mg/kg的治疗剂量有着更好的反应率及相似的毒性[6]。随后在一项关于复发性上皮性卵巢癌(REOC)的Ⅱ期试验中，nivolumab 240 mg联合贝伐珠单抗(一种抗血管生成药)10 mg/kg治疗具有较好临床效益，ORR在铂敏感和铂耐药人群中分别为40.0%、28.9%，中位无进展生存期(PFS)为8.1个月，9例(23.7%)患者出现3～4级AEs，包括血清丙氨酸升高、肺炎等。联合用药显示出较好的临床活性，尤其是对铂敏感人群，但对于铂耐药人群可能需要其他的治疗组合策略[7]。

2.2.2 Pembrolizumab：PD-L1阳性晚期转移性卵巢癌(AMOC)患者的Ⅰ期试验(Keynote-028)显示，10 mg/kg剂量具有较好的临床疗效，PD-L1阳性AMOC患者26例,治疗后ORR为11.5%，DCR为38.5%[包括完全缓解(CR)1例、PR 2例、SD 7例]，中位PFS和总生存期(OS)分别为1.9、13.8个月，仅有1例(3.8%)患者出现3级AEs转氨酶水平升高[8]；随后以200 mg/kg剂量进行Keynote100 Ⅱ期试验显示出类似疗效，通过对患者癌组织标本PD-L1的表达进行联合阳性评分(CPS)显示，CPS <1、1～9、≥10分时各ORR分别为5.0%、10.2%、17.1%，DCR分别为32.6%、38.1%、41.5%，PD-L1阳性患者是pembrolizumab单药治疗的优势人群[9]。Pembrolizumab单药治疗常见的AEs包括疲劳、关节疼痛、甲状腺功能减退症等，剂量的增加促进了3级以上AEs的发生(19.7% vs.3.8%)。

另一项pembrolizumab联合尼拉帕尼(一种PARP抑制剂)治疗REOC的Ⅰ/Ⅱ期试验TOPACIO/KEYNOTE-162显示，可评估的患者60例，ORR为18%、DCR为65%(包括CR 3例、PR 8例、SD 28例)，且PD-L1阳性患者具有更好的ORR(21% vs.10%)[10]。Keynote系列试验奠定了pembrolizumab用于妇科肿瘤治疗中的地位，也证实PD-L1是潜在的疗效预测性生物标志物。

2.3 抗PD-L1抗体

2.3.1 Avelumab： Avelumab治疗复发性难治性OC患者125例的Ⅰ期试验(NCT01772004)显示ORR为9.6%，DCR为54.7%(包括CR 1例、PR 11例和SD 57例)，但PD-L1阳性患者较阴性患者并无明显改善的ORR(12.3% vs.5.9%)，中位PFS和中位OS分别为2.6、11.2个月。此外，患者发生输液反应25例(20.0%)，出现AEs患者21例(16.8%)，为常见的疲劳、腹泻等， 3～4级AEs 9例 (7.2%)，其中3例为脂肪酶升高，但无患者因此死亡[11]。

2.3.2 Durvalumab：Durvalumab联合奥拉帕利(一种PARP抑制剂)和西地尼布(一种抗血管生成药)治疗晚期实体瘤的Ⅰ期试验显示，9例患者(OC 7例，子宫内膜癌1例，三阴性乳腺癌1例)分组进行3种不同剂量组合治疗，ORR为44%，DCR为67%(PR 4例， SD 3例)，且临床疗效与PD-L1表达相关。其中3～4级AEs包括血压增高、红细胞减少和淋巴细胞减少，未出现剂量限制性毒性(DLTs)[12]。2019年EMSO年会汇报了durvalumab联合奥拉帕利治疗的部分Ⅱ期试验结果(NCT02734004)，存在生殖系BRCA突变的铂敏感REOC患者用药后ORR为71.9%(包括CR 7例)，28周DCR为65.6%，中位PFS为11.1个月，中位持续缓解时间(DOR)为10.2个月，中位OS未达到预期，3～4级AEs包括贫血、脂肪酶升高、中性粒细胞和淋巴细胞减少。但因不良反应，5例患者停用奥拉帕尼，3例患者停用durvalumab。联合用药疗效可观，CR高于预期，中位PFS和DOR也表现良好，虽然中位OS未达预期。目前这一队列已被扩大，以期进一步探讨这种化疗组合的持久性。

2.3.3 Atezolizumab：一项Atezolizumab Ⅰ期试验(PCD4989g)显示，其在REOC患者中具有较好的耐受性，AEs大多为1～2级，未发现安全性隐患。12例患者中有2例对治疗有应答，DOR分别为8.1、30.6个月，其临床效益值得进一步研究[13]。

3 目前关于ICIs的临床研究

ICIs单药治疗ORR为10%～15%，DCR维持在45%～55%，药物有效但并不理想；ICIs联合抗血管生成药或分子靶向药物治疗可提高药物疗效，尤其是在铂敏感患者人群。目前临床研究的主要焦点是铂耐药患者人群，研究趋势是将ICIs与抗血管生成药物、化疗药和分子靶向药物联合应用。

3.1 ICIs与抗肿瘤药物联用 PREOC是目前临床试验的主要焦点，一项Ⅲ期试验JAVELIN Ovarian 200(NCT02580058)将聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)单独或与avelumab联合用于对铂耐药或难治性疾病(包括复发性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌)，且该项研究的患者选择将不再依赖于PD-L1的表达[14]。另一项Ⅱ/Ⅲ期研究也尝试探索在PLD应用的基础上，或联合贝伐珠单抗或联合atezolizumab或联合两者治疗PREOC的疗效和安全剂量(NCT02839707)。也有研究将pembrolizumab与化疗药进行组合利用，如pembrolizumab与紫杉醇联用(NCT02440425)、与吉西他滨和顺铂联用(NCT02608684)，以观察ICIs是否能增加传统化疗药对铂耐药患者的治疗效果。此外，一项以铂类联合贝伐珠单抗或单独或联合atezolizumab(NCT02891824)在复发性铂敏感性上皮性卵巢癌(PSEOC)患者的Ⅲ期试验也正在进行。

还有一系列试验在未经治疗的晚期OC患者中进行,探索ICIs与标准化疗(卡铂+紫杉醇)联合或用于维持治疗中的作用，如标准化疗联合durvalumab的Ⅰ/Ⅱ期试验(NCT02726997)，标准化疗或单独或联用avelumab治疗和avelumab维持治疗或avelumab维持治疗 (NCT02718417)的Ⅲ期试验，标准化疗联合贝伐珠单抗联合或不联合atezolizumab的Ⅲ期临床试验(NCT03038100)。此外也有将抗PD-1抗体与新辅助治疗相结合——患者在接受新辅助的标准化疗后，间隔行肿瘤切除手术，术后将pembrolizumab作为辅助治疗添加到治疗方案的Ⅱ期试验(NCT02520154)[15]。

3.2 双重免疫治疗 抗PD-1/PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体作用于不同的药物靶点，联合应用并不冲突，相关研究也正在展开，如nivolumab单药或联合ipilimumab或联合ipilimumab和考比替尼(MEK1抑制剂)用于治疗晚期实体恶性肿瘤(NCT01928394)；nivolumab单药或与ipilimumab联合，且将nivolumab用于维持治疗PREOC (NCT02498600)；tremelimumab(另一种尚未获批的抗CTLA-4抗体)和durvalumab序贯使用或组合治疗PREOC (NCT03026062)。

3.3 安全性 ICIs导致的AEs与其作用机制相关，也称免疫治疗相关不良反应(irAEs),有研究显示，抗CTLA-4抗体导致的irAEs多与剂量相关，且发生频率和严重程度比抗PD-1/PD-L1抗体更高。ICIs治疗OC常见irAEs包括输液反应、皮肤、消化、内分泌系统事件，偶见于呼吸、神经系统事件等。相关指南推荐若出现下列表现之一：皮疹>30%、严重的腹痛腹泻>4次、肝功能改变超过正常值上限3倍，需暂停ICIs治疗并应用激素对症处理；甲状腺功能改变者可继续应用ICIs，但需视情况补充甲状腺激素或口服普萘洛尔等缓解症状。后续的研究需警惕严重irAEs的发生[16]。

3.4 疗效预测 免疫治疗成功的关键在于识别潜在的患者并从中获益，因此寻找合适的生物标志物有助于更好地指导治疗决策。肿瘤患者中研究较多的预测性生物标志物有PD-L1、DNA错配修复(dMMR)缺失、微卫星高度不稳定(MSI-H)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)及特定基因突变(如BRCA突变、POLE突变)等[2]，但OC患者可获得的研究数据相对较少，正在进行的各项研究有助于获取标志物。

4 结 语

ICIs在OC患者中已显示出有治疗希望的前期结果，在妇科其他肿瘤如宫颈癌、子宫内膜癌也显示出类似疗效，并且nivolumab和pembrolizumab已获批准用于成人和儿童不可切除或转移的存在MSI-H/dMMR实体肿瘤的一线治疗，2018年、2019年NCCN指南均推荐pembrolizumab用于存在PD-L1阳性、MSI-H或dMMR的妇科癌症患者[17-18]。

正在进行的临床试验将有助于找到最适合ICIs治疗的OC类型以及明确最佳治疗组合方案、最佳用药时机、疗效影响因素及药物使用安全范围。总之，ICIs在妇科癌症中应用前景远大，有望最终成为新的治疗模式，最终实现个体化治疗。