p38 MAPK信号通路与肝脏疾病关系的研究进展

邓志华，黄桂柳，覃小珊，黄赞松

(右江民族医学院附属医院消化内科，广西 百色 533000)

p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)是一种重要的信号转导系统，是哺乳动物体内广泛存在的信号通路，其能将细胞外刺激信号转导至细胞核内，诱导基因转录并引起一系列病理生理变化。p38 MAPK信号通路对压力、缺氧、炎症等刺激敏感，参与炎症，细胞生长、分化，细胞周期以及细胞凋亡等的进程[1]，被认为是细胞信息传递的共同通路，在多种疾病中发挥重要作用。肝脏疾病众多，常见的有肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等，目前尚未找到经济有效的治疗方法，如何预防及治疗这些慢性肝病成为日益严峻的公共卫生问题，因此寻找新的肝脏疾病治疗靶点具有重要意义。研究发现，p38 MAPK信号通路的异常表达与肝炎[2-4]、肝纤维化[5-6]、肝癌[7]等肝脏常见疾病关系密切，肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌进程中伴随着p38 MAPK信号通路的改变，且可能是各种抗肝炎、抗肝纤维化及抗肝癌药物作用的靶点。现就p38 MAPK信号通路与肝炎、肝纤维化、肝癌发生发展及其与抗肝病药物之间的关系进行综述。

1 p38 MAPK信号通路

1.1p38 MAPK信号通路组成 MAPK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该信号通路在真核生物的进化中相对保守，在许多生物过程中发挥关键作用，包括细胞生长、分化、凋亡、炎症以及对环境压力的反应等[8-9]。胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38 MAPK是该信号通路的主要成员，可在各种疾病过程中被激活[10]。p38 MAPK是MAPK家族的关键成员之一，由MAPK、促分裂原活化的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MAPKK)和促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAPKKK)组成[11]。p38 MAPK信号通路转导过程如下：MAPKKK磷酸化激活MAPKK，MAPKK激活后激活MAPK，MAPK双位点磷酸化，最后激活p38 MAPK，p38 MAPK激活后进一步作用于下游因子(如重组人活化转录因子2、p38调节活化蛋白激酶)，从而引起一系列病理生理变化。迄今为止，4种不同基因编码的p38 MAPK亚型已经被识别，p38α(p38)和p38β是研究最多的亚型，两者有75%的同源性，且在大部分组织中表达，p38α在肝脏中表达水平较高，提示p38 MAPK的异常活化可能与肝脏疾病有关[12]。p38γ和p38δ亚型有70%的同源性，与p38α有60%的同源性，也被认为是p38 MAPK的替代品[13]。

1.2p38 MAPK信号通路功能 p38 MAPK是p38信号通路的枢纽，位于细胞质中，被激活后迅速转运到细胞核内，作用于相应靶位。当受紫外线、氧化应激、DNA损伤剂以及生长因子、细胞因子等刺激时，苏氨酸和酪氨酸双重磷酸化后p38 MAPK被激活，作用于下游靶基因，引起相应的生物学改变[14-15]。p38 MAPK与炎症、氧化应激、纤维化、肿瘤等多种疾病有关。研究发现，p38 MAPK在肝脏疾病中存在差异表达，在正常肝组织、慢性乙型肝炎组织、肝硬化组织、癌周肝硬化以及肝癌组织中的表达水平逐渐升高，且其表达部位也不一样，在慢性乙型肝炎及肝硬化组织中表达于细胞核，在癌周肝硬化组织及肝癌组织中表达于细胞质[16]，提示p38 MAPK与肝炎-肝硬化-肝癌发展进程密切相关。

2 p38 MAPK信号通路与肝炎

2.1p38 MAPK与乙型病毒性肝炎 肝炎是以肝实质变性、坏死为主要特征的肝脏疾病，常见病因有病毒感染、酒精、自身免疫、药物等，我国以病毒感染为首要原因，其中乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染最为常见。HBV感染是肝炎、肝硬化、肝癌的重要原因，全世界有20亿HBV感染者，约有2.4亿发展为慢性乙型病毒性肝炎，每年约65万人死于肝硬化或肝癌[17]。研究发现，p38 MAPK信号通路在肝脏损伤和肝脏炎症中起重要作用[2]。在正常肝组织、慢性乙型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎后肝硬化患者中，p38 MAPK的磷酸化逐渐增加[3]。HBV感染可激活p38 MAPK信号通路[18-20]，乙肝表面抗原诱导肝炎的过程可被p38 MAPK信号通路抑制剂SB203580所阻断[18]。但有研究发现，在HBV感染早期，HBV诱导p38 MAPK发生磷酸化，促进HBV复制，而在感染晚期则通过抑制p38 MAPK/信号转导及转录激活因子3信号通路抑制病毒复制[21]。乙肝核心抗原是HBV重要的核心蛋白，具有较强的免疫原性，与肝脏炎症程度呈正相关，其可通过激活p38 MAPK信号通路促进肝细胞及肝癌细胞产生白细胞介素-6，进而导致肝炎发生[22]。重组HBV C抗原通过激活p38 MAPK、蛋白激酶B及ERK信号通路上调单核-树突状细胞中B7-H1的表达，进而促进肝脏炎症的发生[23]。由此可见，p38 MAPK信号通路与HBV肝炎的发生发展关系密切，其活化可能与肝炎活动呈正相关。

2.2p38 MAPK与非酒精性脂肪性肝炎 非酒精性脂肪性肝病是指除酒精及其他明确的肝损伤因素外所致的肝代谢异常性疾病，是我国仅次于病毒性肝炎的第二大慢性肝病，主要包括非酒精性肝炎、单纯性脂肪肝及脂肪性肝硬化。随着疾病进展，非酒精性脂肪性肝炎患者会出现肝纤维化、肝硬化、肝癌，在肝炎阶段尽早干预对改善患者预后有一定帮助。多项研究发现，p38 MAPK信号通路与非酒精性脂肪性肝炎密切相关，其可能成为非酒精性脂肪性肝炎的治疗靶点[4-5,24-25]。1,25-二羟维生素D3通过抑制p38 MAPK信号通路对非酒精性脂肪性肝炎小鼠发挥保护作用[4]。胰岛素样生长因子-1通过抑制p38 MAPK信号通路改善肝细胞脂肪变[5]，在非酒精性脂肪性肝病的发生发展中发挥重要作用。另有研究发现，激活p38 MAPK信号通路可能具有抗非酒精性脂肪性肝炎的作用[24]。在谷氨酸钠诱导的非酒精性脂肪性肝炎中，成纤维细胞生长因子21通过激活Toll受体4/p38 MAPK信号通路抑制下游肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-6的表达而抑制肝脏炎症，进而发挥抗非酒精性脂肪性肝病的作用[24]。在高脂饮食诱导小鼠中发现，激活p38 MAPK信号通路可使胰岛素受体底物2表达减少，进而导致脂代谢以及肝胰岛素抵抗紊乱[25]。

目前尚未找到有效的抗非酒精性脂肪性肝炎的药物，研究发现，p38 MAPK信号通路可能是抗非酒精性脂肪性肝炎药物作用的靶点[26-28]。疏肝健脾方药对非酒精性脂肪性肝炎有一定作用，其可能通过下调肝组织中p38 MAPK信使RNA及蛋白水平改善血脂代谢，减轻脂肪蓄积，抑制炎症因子，减轻肝细胞炎症反应[29-30]。高脂饮食刺激肠道p38 MAPK信号通路激活，而副干酪乳杆菌N115及低聚果糖则抑制肠道p38 MAPK磷酸化，降低肠道黏膜损害，减少肠源性脂多糖进入机体，减轻肝脏炎症反应，减少肝细胞脂肪变性和肝脏脂肪沉积，起到防治非酒精性脂肪性肝炎的作用[31]。

2.3p38 MAPK与其他原因导致的急性肝损伤 急性肝损伤指肝细胞在较短时间内发生损伤，功能迅速降低或丧失，伴有凝血功能障碍、黄疸等症状，是一种可以发展为肝性脑病的临床综合征，患者常无慢性肝病史，可进展为急性肝功能衰竭，临床病死率较高且无特异性治疗方案，多由病毒感染、用药、饮食不当、乙醇摄入过量以及放射性元素损伤等引起。肝细胞损伤后产生并释放大量炎症因子，导致肝细胞结构损伤、坏死甚至纤维化[32-34]。p38 MAPK与急性肝损伤有关。赵文玺[35]构建小鼠肝损伤模型发现，模型组p38 MAPK及其磷酸化形式表达水平升高。在诱导急性肝衰竭小鼠的过程中，随着诱导时间的延长及病程进展，p38 MAPK磷酸化水平逐渐升高[3]。脓毒症大鼠肝损伤模型中炎症因子白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α及肝功能损害标志物丙氨酸转氨酶的表达水平均升高，而使用p38 MAPK抑制剂SB203580抑制p38 MAPK信号通路后，以上因子的表达水平均降低[36]。王策[37]也发现，慢性间歇性缺氧在导致肝损伤的同时也可活化p38 MAPK信号通路，阻滞p38 MAPK信号通路后，肝损伤程度减轻。沉默自噬相关蛋白7后，p38 MAPK和核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路激活，进而增强了刀豆蛋白诱导的急性肝炎反应[38]。以上研究提示，p38 MAPK与急性肝损伤的发生有关，其可能促进急性肝损伤的发生发展。也有研究认为，p38 MAPK在急性肝损伤中发挥保护作用，花青素通过激活p38 MAPK信号通路减轻脂肪肝的缺血再灌注损伤[39]。p38α缺陷的肝细胞中，JNK过度活化不足以介导肿瘤坏死因子诱导的肝损伤，然而，肝细胞中p38α和IκB 激酶2联合下调可导致脂多糖注射后肝功能衰竭，表明p38α与核因子κB通路协同作用，通过拮抗JNK的激活保护肝细胞免受细胞因子诱导的损伤[40]。

抗肝炎药物的作用靶点与p38 MAPK信号通路有关。在D-氨基半乳糖联合Pam3CSK4诱导的大鼠急性肝损伤模型中，二甲双胍起保护作用，其作用后p-ERK1/2、p-应激活化激酶/JNK、p-p38 MAPK表达水平均降低，提示二甲双胍减轻肝炎症反应与p38 MAPK信号通路有关[41]。大黄素作用于暴发型肝炎小鼠后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶降低，肝坏死减少，促炎因子及趋化因子表达水平降低，抑制肝中CD4+及F4/80+细胞浸润，p38 MAPK及核因子κB被激活，提示大黄素可预防急性肝损伤，其可能是通过抑制CD4+和F4/80+浸润以及激活CD4+T细胞和巨噬细胞中p38 MAPK-核因子κB通路发挥作用[42]。

3 p38 MAPK信号通路与肝纤维化

3.1p38 MAPK信号通路与肝纤维化的关系 肝纤维化是各种致病因子作用后导致慢性肝损伤及肝脏修复和愈合的结果。引起肝纤维化的常见病因有非酒精性脂肪性肝病(40%)、HBV感染(30%)、丙型肝炎病毒感染(15%)以及酒精(11%)[43]。肝纤维化是一种病理状态，可进展为肝硬化甚至肝癌。肝纤维化不是一个单向进行性过程，从原则上来说是可逆的，故若能阻滞肝纤维化阶段，则有可能阻断肝硬化或肝癌的发生。因此，研究肝纤维化的形成过程并针对其关键过程进行干预有重要意义。p38 MAPK在肝纤维化过程中发挥重要作用。肝纤维化过程中，p38 MAPK磷酸化水平升高，而在恢复期逐渐下降[44-45]，抑制p38 MAPK信号通路可改善肝脂质沉积、逆转肝纤维化[46-47]。

3.2p38 MAPK信号通路参与肝纤维化的机制 肝纤维化是肝内实质及非实质细胞在各种致病因素的作用下被激活，从而促进基质降解、诱导细胞发生炎症反应、促进纤维化发生，进而引发肝纤维化的发生发展，目前肝纤维主要由肝星状细胞合成，故认为肝星状细胞的活化与增殖在肝纤维化中起关键作用，抑制肝星状细胞活化与增殖或促进其凋亡则是阻止肝纤维化发生发展的一个重要策略。Parsons等[48]发现，在肝纤维化进程中ERK、JNK及p38 MAPK可调节肝星状细胞的活化。吴凌康等[49]也发现，肝星状细胞活化程度越高，p38 MAPK磷酸化程度越高，而阻断p38 MAPK信号通路后肝星形细胞活化程度降低。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)激活肝星状细胞是肝纤维化的关键步骤，而TGF-β1激活肝星状细胞与p38 MAPK及ERK MAPK通路有关[50]。以上研究提示，p38 MAPK信号通路可促进肝纤维化进程，可能通过促进肝星状细胞激活实现，故抑制p38 MAPK信号通路是治疗肝纤维化的一个方向。

3.3p38 MAPK是抗肝纤维化药物作用的靶点 目前尚未找到能有效逆转肝纤维化的药物。多种药物有逆转肝纤维化进程的作用，且作用机制与p38 MAPK信号通路相关。大黄酸作用于四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型后，大黄酸组丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原氨端肽、TGF-β1及p38 MAPK的水平降低，提示大黄酸的抗肝纤维化作用可能通过抑制p38 MAPK信号通路实现[51]。槲皮素有护肝、抗炎及抗纤维化作用。研究发现，p38 MAPK和p-p38 MAPK在四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠的肝组织中表达增加，而槲皮素作用后p38 MAPK及p-p38 MAPK的表达均减少[2]。Gu等[52]研究发现，肝纤维化组大鼠p-p38 MAPK的表达水平升高，而薯蓣皂苷可抑制肝星状细胞活化，并减轻大鼠肝纤维化程度，同时抑制p38 MAPK磷酸化，使用p38 MAPK抑制剂SB203580抑制p38 MAPK信号通路后发现，肝纤维化相关指标表达水平降低，提示p38 MAPK信号通路与肝纤维化发生有关，且薯蓣皂苷的抗肝纤维化作用可能通过p38 MAPK信号通路实现。牛磺酸可能是通过上调TGF-β1表达，激活p38 MAPK-JNK-胱天蛋白酶9/8/3信号通路促进肝星状细胞凋亡[53]。以上研究提示，p38 MAPK信号通路不仅与肝纤维化的发生发展有关，可能还是抗肝纤维化药物作用的靶点，在抗肝纤维化药物研究中有良好的前景。

4 p38 MAPK信号通路与肝癌

肝细胞癌是肝癌的主要类型，世界范围内每年约有100万患者死于肝癌，其中约一半发生在中国，目前尚不完全了解肝癌发生的细胞及分子机制，也未找到高效的药物[54-56]。研究显示，p38 MAPK参与了肿瘤的进展过程，包括细胞增殖和迁移[57]、凋亡[58]、生存和血管生成[59]等。此外，p38 MAPK也与肝癌密切相关，参与了肝癌细胞增殖、迁移、侵袭、转移、自噬、凋亡、耐药等。

4.1p38 MAPK与肝癌发生有关 p38α MAPK可作为肿瘤启动子或抑制因子发挥作用。有学者认为p38α MAPK是作为肿瘤启动子发挥作用的，因为p38α MAPK的表达及活性在肝癌细胞中明显增强[60]。在二乙基亚硝胺食用水法诱发Wistar大鼠肝癌的过程中，p38 MAPK磷酸化水平在0～9周时升高，至14、16周时降低，18周时升高，20周时又下降[6]。赵军艳等[7]研究发现，肝癌组织中p38 MAPK的表达水平高于肝硬化组织，其在肝癌组织中的表达与患者性别、年龄、肿瘤直径、有无转移及分化程度无明显关系。魏小勇和饶荣生[61]也发现，肝癌组织中p38 MAPK的表达水平高于非癌组织，其与年龄、性别、病理分型、肿瘤大小等临床病理特征无相关性，但与甲胎蛋白值、有无癌栓等相关，与分化程度呈负相关，与血管内皮生长因子的表达呈正相关，梁佳等[62]的研究也支持此结论。但有研究发现，活化的p38 MAPK诱导p16和p14/p19表达，其与p53-p21级联反应共同引起生长停滞和衰老，起到肿瘤抑制作用[63]。小鼠肝细胞中p38α的缺失促进N-亚硝基二乙胺诱导的肝细胞癌，促进JNK/c-Jun途径的激活，增强肝癌细胞增殖[64-65]。在人肝癌组织中，p38 MAPK的活性明显低于邻近肝组织，且与肿瘤大小呈负相关，进一步研究发现，p38 MAPK活性的降低可能是细胞凋亡阻抗的原因，从而导致肝癌细胞无限制生长[1]。此外，p38α MAPK通路的靶点热激蛋白27的磷酸化与人肝癌大小、侵袭、肿瘤分期呈负相关[66]。与此相反，另一研究显示，p38 MAPK磷酸化与肿瘤大小及低存活率呈正相关[67]。以上研究表明，p38 MAPK在肝癌的发生发展中起重要作用，但其作为启动子还是抑制因子起作用尚未明确，不同的研究结果不同，造成这种矛盾的原因考虑与组织和肿瘤的发生阶段有关，但可以肯定的是p38 MAPK与肝癌的发生发展密切相关，且与肝癌患者预后相关，未来还需要更大的肝癌样本以分析p38 MAPK信号通路在肝癌进展中的作用。

4.2p38 MAPK参与肝癌多种病理生理过程 细胞增殖是肿瘤细胞的重要恶性生物学行为，不受控制的肝细胞增殖对肝癌的发展很重要。MAPK信号通路是调节细胞存活、增殖及应激反应的因子，与多种肿瘤的凋亡级联反应有关。有研究认为，p38 MAPK可增强细胞增殖，而另有研究认为p38 MAPK可抑制肿瘤增殖[68-71]。Zhao等[72]报道，甲基CPG结合蛋白2通过活化ERK1/2及抑制p38 MAPK的表达促进肝癌细胞增殖，提示激活p38 MAPK可抑制肝癌细胞的增殖。葛根素能抑制肝癌SMMC7721细胞的增殖，促进细胞凋亡，激活MAPK信号通路(p38、JNK、ERK1/2发生磷酸化)，提示葛根素抗肝癌作用机制与p38 MAPK信号通路的激活有关[73]。芳樟醇通过诱导HepG2细胞发生细胞周期阻滞，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，促进ERK、JNK及p38 MAPK磷酸化，提示芳樟醇的抗肝癌作用与MAPK活化相关[74]。由以上研究发现，p38 MAPK信号通路与肝癌细胞增殖、凋亡等关系密切，该信号通路的激活可能抑制肝癌细胞增殖、促进凋亡，激活p38 MAPK信号通路可能是治疗肝癌的有效途径。但也有研究发现p38 MAPK激活可促进肝癌细胞增殖。熊志勇等[75]通过构建稳定表达长链非编码RNA张力蛋白同源缺失性基因假基因1的肝癌细胞发现，肝癌细胞增殖和细胞迁移能力降低，p38 MAPK蛋白表达减少，提示张力蛋白及同源缺失基因假基因1可能通过抑制p38 MAPK通路抑制肝癌细胞增殖、迁移，同时也说明p38 MAPK的激活可能促进了肝癌细胞的增殖迁移。综上所述，p38 MAPK信号通路在肝癌细胞增殖中的作用尚未明确，其激活后对肝癌细胞增殖的作用亦不明确，需进一步研究。

p38 MAPK信号通路与肝癌侵袭转移有关，在肝癌的侵袭转移中起促进作用。干扰素诱导的跨膜蛋白3通过激活p38 MAPK途径促进基质金属蛋白酶9表达，进而促进肝癌侵袭转移[76]。丙型肝炎病毒感染会导致急性及慢性肝炎、肝硬化及肝癌。丙型肝炎病毒的非结构蛋白3具有丙型肝炎病毒加工所必需的丝氨酸蛋白酶活性及病毒复制所需的解螺旋酶活性，还具有调节细胞增殖的作用，提示其可能与丙型肝炎病毒诱导肝癌有关[77]。有研究显示，丙型肝炎病毒感染者血清中基质金属蛋白酶9的表达增加，非结构蛋白3可促进基质金属蛋白酶9的表达，增强肝癌细胞侵袭转移，这种促进作用可被ERK1/2抑制剂、p38抑制剂阻断，提示ERK1/2、p38 MAPK与丙型肝炎病毒感染导致的肝癌以及侵袭转移有关[78]。但在小鼠肝癌模型中发现，p38α可抑制体内肺和肝肿瘤的形成[64,79]。

p38 MAPK也与肝癌化疗耐药有关。在建立顺铂耐药细胞株HepG2/CDDP的过程中，随着耐药表型的增加，p38 MAPK磷酸化逐渐增强，同时p38 MAPK抑制剂SB203580可降低HepG2/CDDP细胞对顺铂的耐药性、G0/G1期细胞比例、Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白比值以及减少P-糖蛋白的表达[80]。而在肝癌组织中，p38 MAPK蛋白表达水平高于癌旁组织，且其在肝癌组织中的表达与P-糖蛋白呈正相关[81]，P-糖蛋白是肿瘤耐药的关键蛋白，其高表达提示细胞耐药性高。以上研究提示p38 MAPK与肝癌耐药呈正相关，抑制其表达可作为逆转肝癌耐药性的一种治疗方式。

4.3p38 MAPK是中药抗肝癌的靶点 天然产物是药物和先导化合物的重要源泉，以天然产物为基础的新药研究是世界各国新药研究的有效途径之一，在抗肝癌药物研究中有良好的前景。目前药物种类繁多，其机制及效果均需进一步研究。多项研究证实，中药抗肝癌作用机制与p38 MAPK信号通路有关[82-87]。在不同的肝癌细胞中，p38 MAPK所起的作用不同，大部分文献报道p38 MAPK通过诱导肝癌细胞凋亡起作用，但也有报道显示p38 MAPK起抑制细胞凋亡的作用，导致研究结果不一致的原因可能与细胞种类、细胞增殖分化状态以及应激刺激不同有关。

特勒内酯是从天然植物金挖耳中提取的一种桉烷内酯类化合物，可诱导肝癌细胞凋亡及细胞周期阻滞，抑制p38 MAPK信号通路后，特勒内酯诱导的细胞凋亡与细胞周期阻滞作用减弱，证实其可能通过激活p38 MAPK信号通路起作用[82]。Lin等[83]的研究也发现，大黄素可抑制细胞增殖及侵袭，诱导细胞凋亡，可能通过激活p38 MAPK信号通路、抑制ERK/MAPK及蛋白激酶B信号通路起作用。扶正清解方可抑制肿瘤生长，故可作为多种肿瘤的辅助治疗用药。Chen等[84]研究证实，扶正清解方可通过活化p38 MAPK和线粒体依赖性凋亡途径诱导HepG2细胞凋亡。从芦笋中提取的甾体皂苷小百部苷B是一种活性细胞毒性成分，能抑制癌细胞的生长和增殖，诱导癌细胞周期阻滞和凋亡，并伴随ERK和p38 MAPK的磷酸化，ERK抑制剂PD98059和p38 MAPK抑制剂B203580可消除小百部苷B诱导的细胞周期阻滞和细胞凋亡，逆转细胞周期和凋亡相关蛋白的表达，提示小百部苷B可能通过激活ERK和p38 MAPK，导致细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡[85]。乌头多糖可抑制H22细胞增殖，诱导细胞凋亡，同时还可抑制裸鼠抑制瘤的增殖，促进p38 MAPK磷酸化，而总p38表达无变化，表明乌头多糖在体内外均可抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，其机制与p38 MAPK信号通路有关[86]。以上研究均证实p38 MAPK激活后细胞凋亡增加，但也有研究认为抑制p38信号通路后可增加细胞凋亡。Lin等[87]研究发现，非洲防己碱作用于肝癌SMMC7721、HepG2及Hep3B细胞后可抑制癌细胞增殖，也可抑制裸鼠移植瘤的增殖，同时发现细胞侵袭转移相关因子上皮钙黏素表达增加，神经钙黏素、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9表达下调，细胞凋亡相关因子胱天蛋白酶3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶蛋白发生断裂，Bcl-2相关死亡启动子表达增加，Bcl-2表达下调，总ERK1/2及p38 MAPK表达无变化，但p-ERK1/2及p-p38 MAPK表达下调，提示非洲防己碱可通过ERK及p38 MAPK通路影响肝癌的增殖、侵袭及转移。

5 小 结

p38 MAPK信号通路是细胞内重要的信号转导途径之一，与肝炎、肝纤维化、肝癌发生发展密切相关，但其在不同疾病研究中的作用不一致，在同种疾病中不同研究中的作用也不一致，如p38 MAPK与乙型肝炎的活动呈正相关，但在非酒精性脂肪性肝炎中，抑制p38 MAPK有保护作用，也有研究显示该通路激活后有抗非酒精性脂肪性肝炎的作用[24]；在肝癌中，肝癌组织中p38 MAPK蛋白表达水平升高，可作为肿瘤启动子起作用，但也有学者发现其在肝癌中表达减少，作为肿瘤抑制因子起作用，这可能与细胞状态、疾病类型、刺激类型等多种因素相关[63]。因此，p38 MAPK与肝脏疾病密切相关，进一步研究其在肝脏疾病中的作用机制以及作用于p38 MAPK信号通路的药物对肝脏疾病的治疗有重要意义。