心理药理学：一门新兴学科的基础与临床研究进展

郭芷君，李竺蔓，蔡伟佳，陈伊恬，郭建友，徐 峰*

(1.南方医科大学附属奉贤医院药剂科，上海 201400；2.中国科学院心理研究所，北京 100101)

随着医疗技术的发展以及人类疾病谱的变化，现代医学模式由生物医学模式向生物-心理-社会医学模式转变，临床逐渐重视心理社会因素对疾病的发生、发展及转归的作用。心理社会因素已成为药物、机体之外影响药物作用的重要因素。临床开始关注患者心理精神状态与药物疗效的关系。一方面，当患者长期处于应激状态时，内分泌功能发生紊乱，多种负面情绪产生，对植物神经系统造成严重且持久的损害，改变内源性物质水平，并干扰药物的体内代谢过程[1-2]。另一方面，患者对治疗药物的认知亦影响患者的药物选择和用药依从性[3]。与此同时，多种药物治疗对个体情绪、行为也有影响。比如，机体高胆碱状态与沮丧、低落等抑郁样行为相关，而胆碱受体拮抗剂可改善患者的抑郁样行为。基于此，心理药理学(psychological pharmacology)应运而生。但迄今心理状态与药物疗效的相互作用机制仍未明晰。本文通过PubMed等数据库检索大量文献，并结合作者的研究工作，综述心理药理学的基础和临床研究进展，旨在为临床合理用药提供一个新的参考视角。

1 心理药理学的研究起源

心理药理学是研究心理状态和药物之间相互作用，探讨心理状态影响药物作用一般规律，促进临床患者合理用药的一门新兴学科。它是以药理学、医学心理学、病理心理学和神经心理学等为基础发展起来的心理学分支学科。19世纪初期，自然科学的进步为心理药理学的形成和发展奠定了物质基础。1806年，年仅23岁的德国药剂师Serturner从鸦片中分离出吗啡。20世纪50年代以后，科学家研制出一系列治疗神经心理错乱，缓解妄想、幻觉等精神症状的药物，逐渐形成了精神药理学(psychopharmacology)，主要研究精神药物的药理作用、机制和临床应用。与精神药理学不同的是，心理药理学主要研究心理状态对药物作用的影响，同时涉及药物在应用过程中对人类心理状态和活动的影响。也有人将心理药理学称之为药学心理学，可以说，心理药理学与药学心理学属于近义名词术语。

2 心理药理学的研究现状

临床早已注意到，同一给药方案对于不同的患者，有可能产生不同的疗效。这是因为药物疗效的发挥受多方面因素影响。在关注给药方案，药物剂型，患者年龄、疾病、遗传、生活习惯，环境污染等因素时，个体的心理状态作为一种潜在的影响因素进入临床观察中。影响药物疗效的社会心理因素包括患者的文化背景、用药心理、医务人员形象、药物外观等。当医务人员给予患者心理情感支持、与患者建立良好的医患关系时，患者的心情是舒缓的，治疗是配合的，治疗满意度明显上升，期望的疗效是增强的，提示良好的心理状态能够提高药物的疗效[4]。而对安慰剂的认识也不仅限于作为临床试验对照，而是在心理药理学的理论体系下，获得崭新的临床用途。此外，心理药理学还被广泛应用于慢性疾病并发心境障碍的药物治疗研究，以揭示不同心理状态导致的药物疗效差异[5-6]。

3 心理药理学的实验研究进展

3.1 抑郁对药物代谢酶的影响 慢性应激致抑郁是经典的模拟人类抑郁心境的动物模型，动物可出现抑郁样行为，表现为活动减少、糖水摄入减少等快感缺失现象，常被用来研究抑郁情绪下机体生理病理功能的改变。研究发现，慢性应激致抑郁可能通过诱导肝微粒体酶活性而影响药物代谢过程。Duan等[7]发现慢性应激致抑郁可增加大鼠肝微粒体酶总含量和酶活性，从而改变氟尿嘧啶(5-Fu)和环磷酰胺在大鼠体内的药动学过程。XIA等[8]发现慢性应激致抑郁提高了大鼠体内肝微粒体酶CYP3A4的活性，改变了自发性糖尿病GK大鼠体内沙格列汀的代谢过程。此外，慢性应激致抑郁同样影响肝微粒体酶CYP2D6和CYP1A2的活性，意味着经CYP2D6或CYP1A2代谢的药物，在抑郁症患者中可因药物代谢酶活性的改变而影响其疗效。

3.2 抑郁对内源性物质的影响 REN等[9]发现，慢性应激致抑郁糖尿病大鼠体内多种物质水平与正常大鼠相比有异常改变，三羧酸循环，糖酵解，脂肪酸、苯丙氨酸、谷胱甘肽、烟酸和烟酰胺的正常代谢途径受到干扰，提示抑郁样行为和情绪可能会进一步干扰糖尿病患者的能量代谢，加重疾病进展。此外，慢性应激致抑郁还能改变大鼠肝脏有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides,OATPs)的表达水平，降低大鼠肝脏中的OATP1a1、OATP1a4和OATP1b2 mRNA和蛋白表达水平[10]。肝脏中的OATPs是一种膜蛋白，具有调节细胞内源性、外源性物质摄取和转运的功能，临床上常使用的他汀类降脂药、格列奈类降糖药、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂类抗病毒药物及紫杉醇类抗肿瘤药等的摄取和转运均要通过OATPs[11]。当慢性应激致抑郁样行为大鼠肝脏OATPs活性发生改变时，药物的体内转运可能发生改变，药动学随之受到影响，进而影响药物的临床疗效。

3.3 安慰剂实验研究 早期的安慰剂都是用于镇痛药物的对照研究中。1978年，神经生理学家Jon Levine发现安慰剂效应可被阿片受体拮抗剂纳洛酮阻断，提示内源性阿片系统与安慰剂效应相关。科学家进一步研究发现，安慰剂效应与接受条件反射的具体类型相关。进行热板实验的小鼠注射吗啡或阿司匹林后，疼痛耐受性增加，当使用生理盐水取代吗啡或阿司匹林进行注射时，小鼠的疼痛耐受性同样增加；在给予纳洛酮后，阿司匹林组小鼠疼痛耐受性仍高于用药前，而吗啡组小鼠的疼痛耐受性与用药前无显著差异[12]，提示阿司匹林引起的安慰剂镇痛可能通过非阿片受体介导，镇痛效果不受阿片受体拮抗剂的影响。ZHANG等[13]指出，在大鼠前喙扣带皮质微量注射选择性阿片μ受体拮抗剂，可影响阿片类药物引起的安慰剂镇痛作用，降低安慰剂镇痛大鼠的痛阈，但阿片κ、δ受体拮抗剂则不影响大鼠安慰剂镇痛效应，提示阿片类安慰剂镇痛作用仅通过阿片μ受体介导，前喙扣带皮质是参与大鼠安慰剂镇痛的关键区域。

安慰剂镇痛效应除能提高疼痛耐受性外，还能降低下丘脑-垂体-肾上腺轴的应激反应。研究发现，安慰剂镇痛可减少小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的静止时间，显著降低应激导致的血浆皮质酮和促肾上腺皮质激素升高[14]，提示安慰剂镇痛效应可影响小鼠的抑郁样行为并产生抗抑郁作用，对外部应激具有缓解作用。众多研究结果提示，临床可利用安慰剂效应的规律，因势利导，合理调整用药方案，减少患者在治疗过程中的心理负担。

4 心理药理学的临床研究进展

4.1 心境障碍下机体内源性物质水平的改变 二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)是临床常用的化疗药物5-Fu代谢过程的限速酶，其水平或活性的高低直接影响5-Fu的疗效和毒性。周甘平等[15]发现恶性肿瘤患者血清中DPD水平与其抑郁程度呈高度正相关，即患者抑郁程度越严重，DPD水平越高。DPD水平升高可加速5-Fu从体内分解消除，降低其抗癌疗效。临床使用5-Fu化疗时，应注意肿瘤患者体内DPD水平及是否存在抑郁等负面情绪，保证药物达到预期疗效。此外，XU等[16]发现抑郁患者体内的肿瘤相关基因表达增加，提示抑郁情绪可能在基因水平上影响机体的正常运作，进而影响药物的实际疗效。

4.2 用药心理对用药选择和依从性的影响 蔡建等[3]发现患者对药物品牌的认知影响到对药物的选择，服用原研药、进口品牌药的患者用药依从性显著高于服用仿制药的患者，提示患者主观认同品牌药的疗效和安全性高于仿制药[17]。通过对品牌药高响应的患者进行用药宣教和心理支持后，更换仿制药继续治疗，患者仍能获得良好的疗效[18]，提示合理的用药教育可以转变患者对药物的认知心理，进而保持或提高用药疗效。此外，研究发现随着用药疗程的延长，抑郁患者的品牌响应度逐渐下降[3]，提示随着对用药知识了解程度的加深，患者更关注药物的安全性和疗效，而不是盲目追求药物的品牌。

4.3 药物对心理状态的影响 多种药物和心理活动有着密切的关系。对于某些药物而言，合理使用时可有效地控制患者的疾病进展、缓解症状，但同时也可能导致异常的心理状态。抗高血压药利血平在消耗外周交感神经末梢的儿茶酚胺时，可能会引起抑郁等异常精神状态[19]。在使用利血平降压时，应注意高血压患者精神状态的变化，避免因用药剂量不当导致患者出现不良的心理状态。抗结核药异烟肼与维生素B6结构类似，在体内可拮抗维生素B6的正常利用，从而影响γ-氨基丁酸(GABA)的正常合成，使患者出现中枢兴奋、失眠甚至表现为轻度躁狂，影响患者的正常心理活动。心理干预可有效缓解异烟肼治疗肺结核致精神障碍患者的负面情绪，提高其治疗效果和用药依从性[20]，提示临床在使用药物治疗时应考虑患者的心理状态与药物之间的相互作用，充分利用有益的心理状态与药物相互作用，减少有害的影响，提高患者的生活质量。

4.4 影响药物作用的其他社会心理因素 影响药物的其他社会心理因素包括患者的文化教育背景、经济状况、用药教育、医务人员言谈举止、治疗环境以及药物的广告效应等[21]。

4.4.1 患者特性 患者特性包括患者的性格特点、文化水平、经济状况等，是影响药物选择及使用的重要因素。不同人格类型与药物代谢酶基因多态性相关。研究发现，A型人格影响了卡托普利和西地那非的药动学过程[22]，提示不同的人格特质可能通过影响药动学，进而影响药效学。患者的文化水平包括对疾病的认识和对药物专业知识的了解等方面，当患者缺乏对药物的专业认识时，可能影响治疗药物的选择，出现盲目追求原研药、进口品牌药的现象。收入水平比较高的患者在心理和认识水平上较认同进口品牌药，对品牌内涵显示高响应度，表明他们更相信原研药、进口品牌药的质量和疗效，在选择治疗药物时会优先考虑原研药和进口品牌药[23]。

4.4.2 用药教育 当患者缺乏疾病相关的用药知识时，对未来的茫然与不能掌控心态，有可能影响其用药依从性，从而影响药物疗效甚至造成药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)。研究发现，肿瘤患者接受临床药师面对面的用药教育和心理支持时，其化疗知识-态度-行为得分和生活质量得分均显著提高[24]，提示对患者进行恰当的用药教育和心理干预在增加疾病相关知识、改善患者情绪、应对ADRs、提高患者生活质量等方面具有积极作用。对于存在抑郁情绪的癌症患者而言，其主观ADRs的发生频率和程度与抑郁情绪的程度相关[25]，即抑郁情绪越严重，患者主观ADRs如恶心、呕吐、疲劳和食欲减退的发生率就越高。这些主观ADRs可能影响患者对治疗的信心甚至导致患者拒绝接受治疗。临床若能为癌症患者提供心理支持和干预，就有可能提高患者的治疗依从性，提高化疗效果，减少ADRs的发生。

4.4.3 医务人员形象 医务人员的职称、态度、医疗作风等可使患者产生不同的心理[21]。癌症患者面对化疗时，容易表现出恐惧或焦虑等负面情绪，此时医务人员应站在患者的角度，积极给予情感支持，用专业的态度对患者进行心理疏导，可使癌症患者在情感支持中受益。紧张的医患关系不仅影响患者的治疗，给患者带来严重的心理负担，甚至引发伤医行为。因此，医务人员应与患者建立积极的医患关系，良好的沟通可以促进医务人员与患者的关系[26]，增加患者对医务人员的信任，改善依从性，提高疗效。但当医务人员过分关注患者的状况，如经常询问患者是否出现头晕、恶心等不适症状，有可能给患者一种疾病正在恶化的暗示，引起反安慰剂效应，对患者的治疗造成不良影响。因此，医护人员应给予患者积极的心理暗示，有助于患者的康复，减少其心理负担。

4.4.4 药物外观特点 药物的外观特点包括药物的形状、大小、颜色、剂型、外包装等。研究发现，当药物外观出现变化时，患者可能会停止服用药物，甚至对药物治疗失去信心。患者对药物偏好为白色、甜味、糖衣片剂型、玻璃瓶或压膜包装[27]，提示此类药物有可能给予患者良好的心理暗示，有利于促进药物疗效。药物的包装设计、图案、商标等，也会使患者对药物产生心理效应。制药企业可根据患者对药物心理偏好的需求，改善药物的外观，利用积极的心理暗示来提高治疗效果。

4.4.5 对药物副作用的预期心理 药物具有多种药理作用，临床只利用其中一种作用时，其他作用则成为副作用。当患者在听说或亲身经历过药物的副作用如恶心、呕吐、头晕时，出于药物带来不适症状的恐惧心理，患者可能会减少服药次数或自行停药，导致药物疗效的下降甚至中断有效的治疗。高血压往往没有临床症状，患者自身不易察觉高血压带来的身体变化，但抗高血压药物可能引起咳嗽、恶心、头疼等副作用，约50%的高血压患者会因为药物的副作用而不遵循医嘱用药[6]，可见药物带来的副作用是患者用药依从性的重要影响因素。因此，医护人员可在治疗过程中，为患者提供用药教育，开展健康宣教，提高患者对药物副作用的认识，从而提高用药依从性，强化药物的心理效应。

5 安慰剂的临床研究进展

安慰剂最初作为对照应用在药物临床试验中，与受试药物进行比较，以确定其疗效。随着心理药理学的发展，越来越多的研究者将安慰剂本身作为研究对象，以了解安慰剂作为一种惰性的“药物”是如何产生作用的，即安慰剂产生治疗效应的机制。尽管患者服用的是无药理作用的安慰剂，但生理症状仍得到舒缓，这种现象称为安慰剂效应，也叫受试者期望效应。研究发现，当肿瘤患者服用安慰剂以预防化疗所致的恶心、呕吐时，止吐效果可达74%[28]。因此，为减少止吐药物与化疗药物联合使用引起的ADRs时，有人建议以无活性的安慰剂替代止吐药物应用于肿瘤患者。安慰剂还可通过心理暗示作用，刺激大脑产生结构类似天然吗啡的内源性脑啡肽，作用于疼痛部位，发挥镇痛作用[21]。在安慰剂的作用下，大脑中负责情绪处理的区域如杏仁核和脑岛表现出活动减少[28]，提示安慰剂可通过减少负面情绪的唤醒，缓解患者焦虑。值得注意的是反安慰剂效应，即由于患者对治疗抱有怀疑等消极态度，导致即使是服用活性药物也不能获得期望的疗效，甚至使病情恶化的现象[29]。

6 小 结

随着心理药理学的发展，人们逐渐认识到心理状态对药物的影响及药物对心理、行为的作用。心理、行为与药物之间的关系十分密切，心理状态如低落、抑郁等负面情绪可直接影响机体的内源性物质水平和肝微粒体酶浓度及活性[30]，影响药物的正常代谢过程[7-8]，从而影响药物疗效。此外，患者的用药心理可通过影响治疗药物的选择、用药依从性等间接地改变药物疗效，药物亦会改变患者的心理状态和行为。如何正确利用心理状态与药物之间的作用规律，为临床制订合理的个体化用药方案，仍需要更多的临床研究提供科学的证据，以期达到心理与药物作用的平衡，为患者提供合理的治疗方案及良好的用药教育和咨询服务，减轻患者的生理及心理负担，提高药物的治疗效果。