无创通气在早产儿呼吸系统疾病中的研究进展

陆艺，李双双，余章斌

(1.南通市妇幼保健院儿科，江苏 南通 226001； 2.南京医科大学附属妇产医院儿科，南京 210000)

机械通气与早产存活率的增加有关，但同时也是引起早产儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)、呼吸暂停、新生儿肺炎等呼吸系统疾病，支气管肺发育不良、早产儿视网膜病变等一系列严重并发症的原因，这些早产儿通常伴有肺部相关或其他不良预后[1]。近年来，为了减少早产儿的肺部损害，无创通气在治疗早产儿呼吸系统疾病中得到广泛应用，且显著降低了早产儿病死率[2]。目前无创通气模式包括高流量鼻导管吸氧(high flow nasal cannula，HFNC)、持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)、双水平气道正压通气(bi-level positive airway pressure，Bi-PAP)、无创常频机械通气(non-invasive common frequency ventilation，NIV-CFV)、无创高频机械通气(non-invasive high-frequency ventilation，NHFV)。不同的无创通气模式在临床上的应用结果也存在较大差异，尤其是新的无创通气模式的治疗效果(NHFV、NIV-CFV)需要大规模的临床试验进行验证。现就无创通气在早产儿呼吸系统疾病中的研究进展予以综述。

1 HFNC

HFNC的鼻塞较CPAP小，HFNC是通过流量的支持从而产生压力的支持进行冲洗鼻咽部，减小上气道吸气阻力，减少呼吸功，进而促进消除无效腔和改善肺顺应性的一种无创通气模式，在临床上应用时流量至少2 L/min才能起作用，温度37 ℃最有效[3]。建议早产儿使用4～6 L/min的流量进行治疗，以最低的吸氧浓度(oxygen partial pressure，FiO2)使得目标脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)达到0.90～0.95，当流量降至2 L/min以下时可予撤机[4]。HFNC与CPAP在结构上的根本差别为HFNC存在鼻腔空隙(50%的鼻腔应保持开放)，临床上最初用HFNC作为非侵入性的吸氧方式来替代CPAP治疗早产儿的RDS、呼吸暂停。德国一项全国性调查研究提出，在67家医院中有70%的医院除用HFNC替代CPAP治疗早产儿外，还将其用于治疗新生儿肺炎、拔管后支持治疗[5]。与传统的CPAP相比，早产儿使用HFNC的鼻腔损伤率低，且气胸的发生率降低[6-7]。2016欧洲新生儿RDS呼吸指南指出，HFNC可用于撤机后使用CPAP的备选方法(新生儿后期持续无创呼吸支持时期，早产儿易发生呼吸暂停、呼吸功能慢性减弱时)[8]。

临床有多项随机对照试验表明，HFNC不能作为新生儿RDS的常规治疗，尤其对于胎龄<28周的早产儿，HFNC不能作为CPAP的替代治疗，如Roberts 等[9]报道了一个招募试验，因为中途使用HFNC失败的早产儿数量较多(25.5%)，所以监测委员会建议停止。Conte等[10]的一项Meta分析研究对象仅招募胎龄≥28周的新生儿亦从侧面证明HFNC不适合超早早产儿，同时HFNC与肺泡表面活性物质的应用效果不确定。因此，HFNC可能有效降低早产儿鼻损伤及气胸的发生率，但作为一线无创呼吸支持还是应该选择CPAP，尤其是胎龄<28周的早产儿，HFNC的使用需非常谨慎，目前仅支持在早产儿伴或不伴急性肺泡塌陷后的再次通气阶段使用。

2 CPAP

CPAP由加州大学旧金山分校儿童医院在1969年开创，德国的Vogtmann教授在1972年进行改进，后改良成经鼻塞的吸气模式，CPAP的出现使早产儿RDS的死亡率明显降低，是最早且最广泛使用的非侵入性持续气道充气压力模式，通过经鼻给氧的方式增加跨肺压，增加肺容积并建立功能残气量，通过改善顺应性和稳定顺应性胸壁，改善胸腹同步和减少呼吸功[11]。它适合所有新生儿出生时生命早期的应用，尤其在早产儿肺泡复张阶段有独特的优势，参数建议：呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)5～7 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，上限为9 cmH2O，SpO2为0.90～0.95[12]，当参数降至PEEP 4 cmH2O，FiO20.30，患儿临床症状好转，血气分析结果适当时可予撤机。2016欧洲新生儿RDS呼吸指南指出对所有存在RDS高危因素，如胎龄<30周未使用机械通气者出生时可以开始使用CPAP[8]，目前临床上CPAP分为水封瓶CPAP(bubble continuous positive airway pressure，Bubble CPAP)和鼻塞CPAP(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)。

2.1Bubble CPAP 它是一种较nCPAP更经济的无创通气模式，其机制为将管的末端浸入一瓶水中，水的深度决定了系统中的压力。Gupta和Donn[13]及Kawaza等[14]认为Bubble CPAP因为操作方便及经济，已在资源匮乏的贫困地区成功开展使用，使用Bubble CPAP后早产儿的存活率升高，转诊率下降，并减少了早产儿的相关并发症。但与传统CPAP相比其疗效仍值得探讨，舒先孝等[15]及Agarwal等[16]均做了这方面的研究，结果表明Bubble CPAP组和nCPAP组的重新插管率、死亡率及并发症发生率比较差异无统计学意义。虽然简易Bubble CPAP压力不稳，吸氧浓度不易调节，但其简单易操作，经济成本较低，故更适合在贫困及发展中国家使用。

2.2nCPAP nCPAP是临床最常用的无创通气模式，在早产儿各个生理病理时期均可以进行最合适的呼吸支持，可用于治疗RDS、早产儿呼吸暂停、新生儿湿肺、感染性肺炎、肺水肿及气管拔管后的应用，可增加功能残气量，保持气道通畅。虽然 nCPAP被广泛使用，但有研究认为nCPAP对呼吸能力较差的新生儿疗效欠佳，约55%胎龄为25～26周的早产儿和40%胎龄为27～28周的早产儿通过 nCPAP治疗失败，发展为呼吸衰竭，需要在出生后5 d内进行气管插管；维多利亚的协作组对存活的极早产儿进行了8年的前瞻性纵向随访，结果发现，随着时间的推移，nCPAP的使用时间大幅度增加，持续时间也明显变长，纠正胎龄36周氧依赖率及8岁时气流阻塞率也随nCPAP使用时间的增加而升高[17]。而儿童肺功能异常是成年期慢性阻塞性肺病的预兆，因此与有创通气相比，nCPAP不一定侵入性小，也不一定对肺的损害小，另一种可能性为nCPAP被过度使用，因此严格掌握nCPAP临床指征显得尤为重要。

3 Bi-PAP

Bi-PAP是吸气相和呼气相中均存在持续气流，持续气流完成机械通气，其特点为呼气相及吸气相均允许自主呼吸存在，机械通气和自主呼吸频率一致[18]。自主呼吸和机械通气同时存在避免人机对抗，因此气道压力稳定可以减少肺损伤，参数调节上吸气峰压(breathe in peak voltage，PIP)为8～10 cmH2O[最高仅能达到10 cmH2O，与鼻塞间歇正压通气(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)不同]，PEEP 3～5 cmH2O，呼吸频率20～40次/min，FiO20.21～0.40[12]，当吸气相与呼气相压力一致时即为CPAP。临床上新生儿重症监护室使用 Bi-PAP代替有创机械通气作为RDS早产儿CPAP失败后的一线治疗。同样，与传统CPAP相比，双水平无创通气是否更有优势也值得探讨，多项研究表明两者的拔管失败率、死亡率、需氧量、脑室出血等并发症发生率比较差异无统计学意义，但Bi-PAP组的早产儿视网膜病变率较高[19-21]。因此，在临床上Bi-PAP较CPAP无明显优势。

4 NIV-CFV

4.1NIPPV NIPPV是CPAP叠加机械通气的通气模式，通过产生间歇升高的咽部压力来增加上呼吸道压，通过喉部间歇性膨胀激发呼吸运动。参数调节：PIP 15～20 cmH2O(最高可达30 cmH2O甚至更高)，PEEP 5 cmH2O，吸气时间0.35～0.45 s，呼吸频率30～50次/min，以最低的FiO2使得目标SpO2达到0.90～0.95，当参数降至PIP 14 cmH2O，呼吸频率30次/min，FiO20.30，患儿临床症状好转，血气分析结果适当时可予撤机[12]。近年来，NIPPV在临床被广泛使用，已成为治疗新生儿呼吸困难的首选辅助通气方式，在早产儿呼吸暂停、拔管后呼吸支持中均有良好结局。HIPPV是可以取代CPAP的无创通气模式，Lemyre等[22]对两者的研究长达十余年，最新的一项Cochrane Meta分析结果发现NIPPV可降低达到呼吸衰竭插管标准的风险(RR=0.71，95%CI0.61～0.82)和减少重新插管(RR=0.76，95%CI0.65～0.88)。早期使用NIPPV可能较CPAP更有效地为早产儿提供呼吸支持并防止插管的需要，这可能与其产生较CPAP更高的平均气道压，增加肺泡的充盈，减少患儿呼吸做功有关，而在支气管肺发育不良、气胸、坏死性小肠结肠炎等方面差异无统计学意义。Kirpalani等[23]的研究证明，NIPPV及CPAP在死亡率方面差异无统计学意义。

可见，NIPPV不仅保留了CPAP的优点，同时也降低了无创通气治疗RDS失败的风险。美国儿科学会和新生儿委员会的新生儿无创通气专家共识推荐：NIPPV已作为CPAP的替代方案，用于RDS患儿的急性处理，同步NIPPV常规用于有创机械通气拔管后的呼吸支持[2]；同时2016欧洲新生儿RDS呼吸指南中指出，使用呼吸机提供的同步NIPPV(而不是BIPAP装置)，可降低拔管失败率[8]。因此，NIPPV可能是一种可行的长期通气策略，但长远优势(如降低支气管肺发育不良发生率)尚不明确[8]。

4.2无创神经调节辅助通气(noninvasive nerve regula-tion assisted ventilation，NIV-NAVA) NIV-NAVA是一种比例通气模式，通过一种特制的鼻胃导管，导管中装有电极可以提供同步呼吸的电冲动，使用隔膜的电活动提供与患者努力成比例的通气辅助，是一种新的通气模式[24]。Firestone等[25]提出NIV-NAVA已在临床上成功用于早产儿作为通气模式，可以减少插管且允许早期拔管，并作为一种新的方式来提供鼻腔CPAP。Gibu等[26]对使用NIV-NAVA的81例早产儿进行观察性研究，结果发现这些早产儿没有并发症，PIP下降，早产儿的烦躁运动及看护人员的运动各减少了42%和27%，提示该通气模式安全无创，可产生有益的短期生理效应。NIV-NAVA是一种新型的无创通气模式，其安全性、可靠性仍需大量的前瞻性临床队列研究进一步证实。

5 NHFV

NHFV结合CPAP和HFV的优点，可迅速改善氧合、有效清除二氧化碳，较好地改善呼吸衰竭，被认为是一类新型有效的无创通气模式，并被定义为声门上的高频通气，称为“超级CPAP”，NFHV的接口为单侧或双侧鼻套管，目前作用机制仍不清楚。参数调节上新生儿重症监护室中的平均气道压初始设置为6～12 cmH2O，最大7～18 cmH2O，频率6～13 Hz，振幅2～70 cmH2O[27]。FiO2调节至40%维持SpO20.90～0.95，撤机参数没有明确定义，患儿临床症状缓解，逐步下调呼吸机参数，血气分析结果可以接受时可予撤机。该无创通气模式较为新颖，临床试验较少，但有研究表明使用NHFV 24 h后早产儿呼吸暂停次数、SpO2低于0.85的次数、二氧化碳分压水平、FiO2较使用前均下降，充分证明了该无创通气模式的优势[28]。同样，NHFC与传统的CPAP相比是否有差异也非常重要。临床研究表明NHFV较传统的CPAP经皮二氧化碳分压更低，且再插管率降低，但两者颅内出血、气胸、支气管肺发育不良等并发症发生率比较差异无统计学意义[29-30]。

因此，NHFV在极低出生体重儿中的应用安全有效，在清除二氧化碳和降低再插管率上可能较CPAP更有优势，可以作为其他无创辅助通气支持失败后的治疗或有撤机失败高风险患儿的预防性治疗，从而避免气管插管机械通气。但目前其有关试验较少，临床循证证据欠缺，因此仍需进一步进行大量的前瞻性临床试验验证。

6 无创通气失败

当出现以下情况时表明无创通气失败。①动脉血氧分压下降<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；②动脉血二氧化碳分压升高：一般认为>65 mmHg，但常根据患儿实际情况决定，如果患儿一般情况较差，动脉血二氧化碳分压>65 mmHg，证明无创通气失败，如果一般情况良好且自主呼吸活跃，可以先行观察，1～2 h后复查血气，如果动脉血二氧化碳分压继续升高，则证明无创通气为失败；③肺出血：新生儿一旦发生肺出血，证明无创通气失败；④反复呼吸暂停：如果使用药物(如肺表面活性物质或咖啡因)后仍反复呼吸暂停者，证明无创通气失败；⑤其他情况：患儿呼吸心搏骤停，需要进行复苏。所有无创通气模式呼吸支持后失败患儿均应立即进行有创机械通气[31]。

7 小 结

CPAP是使用最广泛的无创呼吸机模式，是新生儿早期用于肺泡扩张、拔管后出现肺泡急性塌陷时需要继续通气支持的最佳无创通气模式；NIPPV用于胎龄>26周的早产儿呼吸支持时可以替代CPAP，甚至能较CPAP更有效地提高早产儿拔管成功率、减少呼吸暂停等的发生；HFNC是更舒适温和的呼吸模式，能减少鼻中隔损伤；NHFV、NAVA作为新型无创呼吸模式近年来在临床开始发挥重要作用；虽然无创通气使用日渐广泛，但其稳定性较机械通气差, 容易受气体外漏的影响，因此需严格掌握使用指征。Zhu等[32]对NHFV进行了前瞻性多中心临床试验设计，截至2018年1月该研究已从18家新生儿医院招募到300名早产儿，相信该研究结果可以更好地指导临床工作，同时也希望有更多的前瞻性研究设计为临床工作提供可靠的证据。