青年脑出血病因的研究进展

燕鹏，黄海能，黄华东，罗琨祥，龚举鑫，罗起胜

(1.右江民族医学院附属医院神经外科，广西 百色 533000； 2.右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000)

脑出血作为常见的神经系统急重症，多在血压骤升合并脑血管已发生异常的基础上发病，常见症状为头晕头痛、呕吐、意识障碍等。逸出的血液在出血部位形成血肿，对脑组织造成挤压和压迫;此外，病变部位继发的炎症反应[1]、细胞凋亡[2]及毒性物质的释放均会产生二次脑损伤，加重患者病情。根据流行病学数据显示，脑出血多见于45岁以上中老年人群，其主要病因为高血压合并细小动脉硬化[3]。然而，近年来随着社会竞争压力的增加，生存环境的变化，昼夜颠倒的作息规律，吸烟、酗酒等不健康生活习惯以及对身体健康的忽视，脑出血发病人群呈年轻化趋势，这对患者家庭及社会均造成严重影响。引起青年脑出血的相关病因大致分为4类：①高血压病，约占总数的56.36%；②颅内血管结构异常[脑动静脉畸形(arteriovenous malformations，AVM)、颅内动脉瘤、Moyamoya综合征等]，约占总数的10.22%；③系统性疾病及其他(血液病、细菌感染、药物滥用等)，约占6.73%；④原因不明型，约占总数的26.69%[4]。然而，目前脑出血的治疗方案大多偏向于中老年患者，对青年脑出血患者的治疗策略探究较少。现就青年脑出血病因的研究进展予以综述。

1 高血压性脑出血

无论何种年龄段，高血压病都是公认的脑出血第一大病因，一半以上的青年脑出血患者发病时罹患高血压[4]。吸烟、酗酒、熬夜、懒于活动等不良生活习惯使青年人群的健康状态出现越来越多的问题[5]。2018年的一项统计表明，我国青年高血压患病率为5.2%，较1991年增长30%；其中41.9%的青年患者处于高血压前期状态，病情知晓率为11%，但仅6.7%的患者坚持用药治疗[6]。青年人对自身健康情况的不重视以及情绪波动、剧烈活动等均是引发脑出血的因素。脑出血形成的病灶可在短时间内对脑组织产生极大的损伤，且与老年人退行性脑萎缩不同，青年人脑组织饱满，颅内空隙少，血肿对脑组织的压迫损伤更为严重。基底节区、脑干、丘脑等部位因特殊的解剖结构出血较为常见，且由于位置较深预后普遍较差。脑出血发生后，患者烦躁、应激性反应等症状均会导致病情的负向进展。有研究提出，收缩压200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上、首次CT的血肿形态不规则等均是提示未来血肿可能扩大的信息[7]。因此，早期的脱水降颅压以及镇静是控制病情的首要手段，其次手术可有效缓解血肿压迫，但手术时机及手术方式的不同，其预后往往存在较大差异。在发病的超早期(发病<6 h)因血肿尚未成型，过早手术会增加术后出血的风险，因此王华超[8]建议，手术适宜在发病6～24 h进行。最优手术方式的选择尚无定论，但无论何种手术其目的都是解除血肿压迫，并减少毒性物质的损伤。目前,常用的术式有开颅血肿清除术、血肿穿刺置管引流术、神经内镜下血肿清除术等。邹西峰等[9]提出，选择术式时还应结合患者性别、年龄及出血分级等情况。

2 颅内血管结构异常

2.1AVM AVM是一种先天性颅内血管结构异常，好发于11～35岁青年人，是导致青壮年脑出血的重要原因[10]。AVM临床症状表现为头痛、癫痫、神经功能损害及脑出血等。脑出血发病的解剖学因素为颅内动静脉缺乏毛细血管床的缓冲，直接连接形成混乱的血管团，而畸形血管团内部血液流量及流速均远高于正常值，在长期高血液剪切力作用下极易出现破裂出血。统计学研究显示，未破裂AVM患者的首次出血率为1.3%，而破裂AVM复发性出血率为4.8%，且年龄每增长10岁，风险增加1.34倍[11]。研究表明，处于脑室深部、直径<3 cm的小型AVM更富有出血倾向，因小体积畸形血管团内部血流紊乱更为严重，可产生极高的动静脉压差，故增加了出血风险[12]。AVM的发病机制与胚胎期及后天血管生成调控异常密切相关，有学者提出，人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因的高表达在此过程中起重要作用[13]。AVM的诊断十分重要，考虑到异常血管团的特殊性，创伤性检查有导致其破裂的风险，CT联合磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、磁共振血管造影作为无创性检查因诊断准确率高、创伤性小等特点受到更多人的关注。目前，4D技术也开始用于诊断此疾病，如四维CT血管成像在处理危重症、儿童AVM患者中表现出较3D数字减影血管造影更好的效果，但3D数字减影血管造影仍是诊断AVM的最优检查方式。AVM的治疗方式包括保守治疗、立体定向放射治疗、血管内栓塞、神经内镜手术切除等。但无论何种治疗方案，最终均是为完全消除畸形的血管团和动静脉分流。新兴的伽马刀、onyx胶等方法在治疗脑干小体积AVM方面具有很好的效果[14]，而对于高级别AVM，单一治疗方式往往不甚理想。近年来，一种结合了整合脑功能影像导航、脑血流动力学监测、电生理监护等高新技术的复合手术手段逐渐应用于临床。这种复合手术能更清晰地分离病变组织，有较好的手术效果。但术中存在血管内膜损伤、血栓脱落、穿刺部位血肿等问题。

2.2AVM合并动脉瘤 AVM合并动脉瘤在临床较为少见，发生率为2.7%～16.7%[15]。患者除饱受极大的脑出血风险外，还面临着沉重的心理压力。AVM产生的紊乱血流是导致动脉瘤生成的重要因素，国际上通常使用Redekop分类法将AVM合并动脉瘤分为AVM团内型、血流相关型及AVM无关型3类。目前主要治疗方式为介入手术下对动脉瘤进行剪切、卷曲等方式以达到夹闭效果，术后也需要关注并发癫痫等情况的发生，同时一些新技术的发展(Woven EndoBridge、FloWise等)也给颅内动脉瘤的手术方式提供了新选择[16-17]。此外，Lai和Du[18]研究发现，雌激素可以减缓动脉瘤的病情进展，这可能与雌激素受体途径相关基因的差异表达相关。

2.3烟雾病 烟雾病是一种慢性进行性的脑血管闭塞性疾病。在结构上，烟雾病可呈现颈内动脉末端进行性狭窄的征象，同时诱导侧支小循环建立[19]，在血管成像上呈烟雾状改变。烟雾病呈现一定的家族性倾向，且多发生于东亚国家[20]。亚洲人群常见的类型有儿童缺血性烟雾病和成人出血型烟雾病两种，其中成人出血型烟雾病是导致青年脑出血的又一重要因素；在我国,出血型烟雾病患者年龄分布呈单峰特点(高发于35～39岁)，且女性发病率略高[21]。目前烟雾病的发病机制仍是研究重点，有学者认为，RNF213基因的异常表达会损伤人体免疫耐受性，从而导致烟雾病的发生[22]。另有研究表明，R4810K基因与我国家族性烟雾病的发病有紧密关联[20]。侧支循环血管系统对于烟雾病患者脑供血不可或缺，但这些小血管通常管壁较薄，极易形成颅底小型侧支血管瘤，存在较大的破裂出血风险。烟雾病具有较高的复发出血率等特性，有研究表明，已发生出血的大脑半球更易在首次出血症状后1个月内再发破裂出血，其再发出血率为16%～66%[23-24]。目前，后交通动脉与颈内动脉内径比、前脉络膜动脉异常扩张等均被证实是烟雾病脑出血的独立危险因素，而颅底侧支血管动脉瘤的破裂是再出血的主要原因[25]。

烟雾病作为青年脑出血的又一常见病因，早期行血运重建术是重要治疗方式，目前有直接、间接或联合3种手术策略，尽早手术可有效降低烟雾病脑出血的发生率；但需注意重建术会对患者脑供血通路产生较大的改变，使得脑高灌注综合征成为术后再发出血的重要因素[26]，在临床中也需注意此类情况的发生。

2.4颅内海绵状血管畸形(cerebral cavernous malformations，CCM) CCM是由一层缺少平滑肌层的内皮细胞构成的海绵状血管团，占中枢神经系统异常的5%～15%，发病率为0.4%～0.5%，多发于青年人，女性多于男性，男女比为1∶5，且通常为先天性病变，部分呈家族发病特点[27]。临床上常将CCM分为散发型和家族型两个类型，CCM相关基因的突变失活及“二次打击”学说是目前认可的主要致病原因。CCM可发生在颅内任何部位，在MRI上呈现“爆米花”样病灶，异常血管团常导致占位效应，引发癫痫、颅内出血等症状；CCM血管缺乏弹力蛋白和肌层是导致出血的主要原因，出血形式以微出血和再发出血为主，呈现发病-缓解-复发-缓解的病程特点[28]。有研究表明，CCM总年出血率为0.7%～1%，但脑干海绵状血管畸形年出血率可达2%～12%，且2年内再出血率为5%～30%[28-29]。

在CCM的治疗方面，对于出血量少、症状轻或无明显症状的患者可采取保守治疗方式，原理为使用药物干扰CCM的相关信号通路。已有动物模型研究证实，他汀类及法舒地尔可作为Rho相关蛋白激酶抑制剂达到逆转CCM的效果；维生素D3作为脂溶性抗氧化剂，可穿透血脑屏障发挥抑制RhoA活性的效果，在小鼠实验结果中可见病灶范围显著减小[27]。近年来，普萘洛尔在治疗CCM方面也得到了越来越多的认可[30]。

此外,外科手术也是治疗CCM的重要方法，其中立体定向手术切除是目前的主要手术方式。有学者认为，存在向外生长倾向的CCM应早期手术干预[31]，但也有数据显示，对未出血的CCM患者行手术，术后出现神经功能障碍及并发出血的概率较高[32]。因此，CCM手术的主要目的为防治再出血。由于颅内结构的复杂性，病变位置与手术效果有极大的关系，Wu等[33]的研究表明，手术对小脑CCM患者有较好的效果。而Xie等[34]发现，某些病变于延髓部的患者在术后往往会出现呼吸功能障碍、咳嗽反射缺陷等并发症。因此有专家建议，面对手术复杂的患者伽马刀放疗可作为优先选择的方式，但射线也存在诱发CCM的风险，故使用时要注意放射剂量的把握[35]。此外，近年来众多CCM潜在靶点的发现为靶向治疗CCM提供了新方向[36]。

3 系统性疾病及其他

3.1血液病 脑出血是血液系统疾病最严重的并发症，血液病患者通常表现血小板减少、凝血功能异常，同时异常的血液又会持续损伤血管内膜。白血病作为恶性血液病被称之为“血癌”，在我国肿瘤病死率排名第九位，而脑出血是血液病除感染外的第二大死因[37]。有研究表明，在各类白血病中，急性髓细胞白血病脑出血风险最高，约占全部血液病脑出血的52%，而在非恶性血液病类型中，再生障碍性贫血患者脑出血发病人数居首位，约占总数的18%[38]。与白血病不同，血友病、镰状细胞病等非恶性血液病并发的颅内出血多以脑微出血的形式发生，主要干扰患者的认知功能，而较少出现危及生命的情况[39]。关于血液病相关脑出血预后的评估，有学者提出，患者血液中嗜酸粒细胞值可作为判断预后的一项重要标准，其数值越高提示预后越差[40]。

3.2感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE) IE是病原微生物侵袭心脏内膜表面的一类感染性疾病，革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌、链球菌等)是主要的致病菌。因革兰阳性菌产生外毒素的特性，故IE在影响心脏瓣膜及心脏功能的同时也会对其他脏器造成不同程度的损伤，神经系统受累是IE最常见的心外并发症[41]，25%～70%的IE患者会发生脑部病变，其中约30%为出血性病变[42-43]。IE导致的出血性脑卒中大致可分为脑梗死转化型、原发型及感染性动脉瘤破裂出血3种[43]。曹贵方等[44]在回顾性分析300例青年IE患者的临床资料后发现，约60%的患者并发了脑梗死，且脑梗死患者出血转化率高达30%。IE引发的原发性脑出血多以脑微出血的形式存在，且部位多在脑叶皮质区域，其原因可能为毒素物质通过血脑屏障时优先侵袭皮质区，导致免疫性血管炎造成脑微出血[45]。Jiad等[46]的研究发现，在众多脑微出血IE患者中，青年人占据大半。感染性动脉瘤也是导致脑出血发生的重要原因，IE引发的感染性动脉瘤常发生于大脑中动脉远端，且在革兰阳性菌产生的外毒素作用下更容易发生破裂[47]。此类动脉瘤破裂时有极高的病死率，因此早期诊断和处理十分重要。2015年欧洲心脏病学会对IE诊疗的指南建议，对于已存在神经系统异常的IE患者应高度怀疑存在脑出血，此类患者均应及时行CT、MRI等检查[43]。在IE治疗方面，研究显示，内科治疗方法较常规动脉瘤栓塞术更安全有效[48]。

3.3药物因素

3.3.1抗抑郁药物 随着社会进程的加快，人们的心理压力与日俱增，精神心理问题也逐渐被各界重视。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)作为最常用的抗抑郁药物广泛应用于各类抑郁症患者，SSRIs可抑制5-羟色胺的再摄取途径，使神经元维持兴奋性，改善抑郁状态。然而，服用抗抑郁药物继发颅内出血也常有报道，Hackam和Mrkobrada[49]在研究中发现，同时服用抗凝药及SSRIs，其出血风险较单独服用抗凝药高1.56倍；其机制可能为SSRIs可抑制血小板活性及聚集过程，从而增加出血风险[50]。

据相关统计，全世界约存在3.5亿抑郁症患者，且发病逐渐年轻化[51]，其中多数青年患者需要使用抗抑郁药物控制病情。曾经历重大手术(心脏瓣膜修补术等)的患者更容易引发严重的抑郁症，此类患者需较长时间服用阿司匹林和抗抑郁药物，从而使罹患脑出血风险显著增加[52]。因此，对于此类患者要严格定期检查凝血功能并调整用药，以预防脑出血的发生。

3.3.2可卡因 可卡因等药物的滥用也是导致青年脑出血的一项重要原因。可卡因作为强效中枢兴奋剂，可抑制神经递质及儿茶酚胺类(去甲肾上腺素、多巴胺等)物质的重吸收，使神经元长时间处于兴奋状态，激发服用者的自信心，并为其带来“快感”。可卡因具有极高的脂溶性，可迅速穿透血脑屏障，其代谢产物苯甲酰爱康宁和芽子碱甲酯可在丁酰胆碱酯酶催化下最终形成乙基苯芽子碱，而乙基苯芽子碱可在大脑中聚集引发颅内血管痉挛、脑血管炎、中枢系统调节性高血压等[53]。同时试验表明，大量摄入乙醇可以增强乙基苯芽子碱对人体的影响[54]。可卡因滥用相关性脑出血主要发生于30岁左右的青年人群，且服用盐酸可卡因较生物碱可卡因发生脑出血的风险更高[55]。此类患者往往不罹患高血压，出血机制可能为：可卡因导致血小板功能的异常及血管内皮舒张功能的减弱，在影响凝血系统的同时滥用可卡因导致血压骤升，从而导致脑出血；同时，有学者提出，此类药物的滥用可能导致血管畸形、动脉瘤等血管结构性异常[56]。与此类似的滥用药物还有苯丙胺类物质，如3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(摇头丸)。青年人更容易在药物带来的欢欣感下增加使用剂量和次数。因此，对于青年脑出血患者应着重询问其滥用药物史，必要时可对血压正常的患者行毒理学药物筛查及脑血管造影检查。

3.4其他 造成青年脑出血的明确病因还有多种，如颅内出血性肿瘤、颅内静脉血栓形成、系统性红斑狼疮、干燥综合征[57]、颅内感染等。同时，约1/3的青年脑出血患者原因不明[5]。

4 高危因素

青年脑出血不仅种类繁多，其高危因素也较老年人存在差别。高血压是公认的脑出血第一高危因素，且长期吸烟和大量饮酒使得青年男性脑出血发病人数远多于同龄女性。有研究表明，吸烟更易使青年人颅内动脉发生粥样硬化狭窄[58]；少量饮酒虽对脑血管有潜在的保护作用，但酗酒无疑会显著增加脑出血风险[59]。青年女性脑出血患者人数虽较少，但妊娠和子痫等特殊生理病理状态均是引发出血的重要原因[60]。此外，年龄、离异等不可控因素也均与脑出血的发生风险密切相关[61]。近年来，遗传性蛋白S缺乏症、口腔变形链球菌等也被列为脑出血危险因素而引发更多的关注[62]。

5 小 结

与中老年人的高血压合并细小动脉硬化不同，青年脑出血病因有其特殊之处，且原因尚未明确的病例比例较大，因此对于青年脑出血患者病因的探究仍是研究重点。通常青年人脑出血预后较老年人稍好，但由于青年患者对病情恢复的期待较高，常在患病后出现各种负面心理问题，不利于病情的恢复。治病于未病是医学追求的目标，因此对于已知可控危险因素应加强青年人的相关认识，而对于已发生脑出血的患者应结合其病因提供个体化治疗及心理疏导。