FGFs在神经和精神疾病中的研究进展

魏依兰，申晓平，吕英雷，杜录，窦志杰

(承德医学院附属医院神经内科，河北 承德 067000)

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)是由FGF基因家族编码的结构相关的一组蛋白质多肽。FGFs与或不与细胞膜上5类不同的成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)结合，参与机体的各种生命活动，包括细胞的增殖、迁移、存活和分化等[1]。神经系统疾病是血管病变、遗传、变性、免疫障碍等引起的一系列疾病，随着人口老龄化和生活方式的改变，脑血管病已成为我国成年人致残、致死的首位原因，其导致的神经系统疾病是目前治疗的一大难题。精神障碍与神经系统的关系最为紧密，精神系统疾病是一类复杂多变的脑部疾病，其不仅受自身生物学规律的制约，还受外界自然和社会环境的调控，但由于探索人类大脑的条件有限，对精神障碍本质的研究目前仍无关键性突破。近年来，FGF家族在减少神经细胞凋亡、改善神经功能缺损、促进血管生长、逆转抑郁行为、抗焦虑等方面的作用逐渐被发现。现就FGFs在神经和精神疾病中的研究进展予以综述，以期为疾病的治疗及预后改善提供新思路。

1 FGFs概述

1.1FGFs 1973年在垂体提取物中鉴定出第1个FGF，又称为碱性FGF，然后在牛脑提取物中也发现了导致成纤维细胞增殖的成分，此后又从细胞培养中分离出7种FGFs，即FGF3～9[1]。目前，共发现23种FGFs,即FGF1～23，家族成员之间具有25%～50%的氨基酸序列同源性[1]。基于发育特征和序列同源，FGFs被分为七大家族，即五类旁分泌亚家族(FGF1/2、FGF4/5/6、FGF3/10/7/22、FGF8/17/18、FGF9/16/20)、一类内分泌亚家族(FGF19/21/23)和一类自分泌亚家族(FGF11/12/13/14)[2]。前两类亚族成员需要与细胞膜上的FGFRs结合才能在生理和病理过程中发挥作用；自分泌亚家族可与电压门控钠通道的细胞内结构域、神经元促分裂原活化的蛋白激酶支架蛋白胰岛脑2相互作用，以FGFRs非依赖性方式发挥作用[3]。

1.2FGFRs FGFRs存在5种不同的异构体，即FGFR1～5，其被分为两类：一类是含有细胞外配体结合结构域、单通道跨膜结构域和酪氨酸激酶细胞质结构域的经典型受体(FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c和FGFR4)；另一类是缺乏酪氨酸激酶结构域，但仍能与FGF配体结合的非经典型受体FGFR5，FGFR5的作用目前尚未明确，有研究显示其可以减少细胞增殖[4]。所有FGFRs的细胞外区域均含有3种免疫球蛋白样结构域(IgⅠ、IgⅡ和IgⅢ)，其中IgⅡ和IgⅢ形成与FGFs连接的配体结合位点[5-8]。FGFs与FGFRs结合后，FGFRs被刺激，触发级联反应，导致多个信号转导通路激活，以膜受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B,PI3K/Akt)、信号转导及转录激活因子、磷脂酶Cγ为主要下游通路，促进细胞的存活、增殖、转移、转化等多种生物过程[9-11]。

2 FGFs在神经系统疾病中的作用

2.1缺血性脑血管病

2.1.1FGF2 缺血性脑卒中的病因及发病机制非常复杂，包括血流动力学改变、氧化应激、炎症反应、兴奋性氨基酸、周细胞受损和血脑屏障破坏等。脑梗死后神经发生和血管生成对改善和恢复神经功能至关重要，FGF2可能通过以下机制发挥作用：①诱导14,15-环氧二十碳酸生成，促进Akt磷酸化，激活PI3K/Akt信号途径，增强神经干细胞向神经元方向分化的能力，并加速神经生成；②上调皮质小凹蛋白1的表达，诱导血管内皮生长因子生成，间接促进神经干细胞的增殖和分化；③通过Wnt/β联蛋白信号通路促进神经干细胞增殖；④通过促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular regulated protein kinases,MAPK/ERK)途径减少神经细胞凋亡、诱导神经干细胞增殖分化。在大鼠模型及死于急性脑梗死的患者中FGF2 信使RNA的表达明显上调；与野生型小鼠相比，敲除FGF2的小鼠缺血诱导的神经干细胞增殖减少,脑室内注射携带FGF2基因的扩增子载体过表达FGF2后，与含FGF2基因的同窝小鼠相比神经干细胞数目大大增加[12]。闭合性脑损伤后给予外源性FGF2可增加血管内皮生长因子的表达，激活MAPK和PI3K信号途径，促进血管生成，增加血管密度[13]。碱性FGF还可通过上调皮质小凹蛋白1/血管内皮生长因子信号通路保护氧葡萄糖剥夺/复氧后，大鼠脑中最大群体星形胶质细胞免受缺血及再灌注的损伤[14]。中枢神经系统微血管周细胞在结构上形成血脑屏障，在功能上参与脑损伤后的血管生成、脑血流调节、免疫应答及修复等。周细胞的发育需要血小板衍生生长因子受体β介导，而碱性FGF可上调血小板衍生生长因子受体β，从而起到修复血脑屏障、神经保护和血管生成的作用[15]。

2.1.2FGF21 FGF21优先由肝脏分泌，参与葡萄糖和脂质代谢。静脉注射FGF21可穿过血脑屏障，发挥神经保护作用，其机制为FGF21通过激活ERK1/2、PI3K/Akt、c-Jun氨基端激酶信号转导通路抑制内质网应激相关蛋白的表达，减少大鼠大脑中动脉闭塞模型中神经元的丢失[16]。但FGF21稳定性差，保质期短，因而影响治疗效果，需进一步研制复合稳定剂。

2.1.3FGF23 FGF23是一种调节钙磷代谢的激素，由成骨细胞和骨细胞产生[17-18]。较高水平的FGF23与出血性卒中风险增加相关，与缺血性卒中风险增加无关[19-21]。而Panwar等[22]研究认为，高水平的FGF23与心源性栓塞的风险增加相关。目前FGF23与脑卒中发生的相关机制尚不完全清楚。

2.1.4其他FGFs 酸性FGF可通过激活Akt、ERK途径介导增强皮质神经元的神经突延伸，有效保护皮质神经元-胶质细胞培养物免受氧葡萄糖剥夺诱导的神经元损伤[23]。此外，局部应用酸性FGF可改善缺血性卒中的神经功能[23]。早期给予大脑中动脉闭塞模型FGF18可最大限度地减少脑组织的梗死体积和行为缺陷，说明FGF18是一种有效改善空间记忆及学习行为的神经保护剂[24]。静脉给予FGF13可减少大鼠永久性局灶性脑缺血后的梗死范围，适度抑制脑肿胀，保护缺血神经组织，改善神经功能缺损[25]。多态性FGFR4基因中rs351855G/A与缺血性脑卒中的易感性呈正相关[26]。

2.2癫痫 由于FGF系统参与海马和皮质中与癫痫发生相关的脑回路的形成，因此FGFs成员可能在癫痫发作中发挥作用。FGFs高度参与癫痫发生相关的脑回路形态功能的改变，包括细胞死亡、星形细胞增多、血脑屏障损伤、突触改变、轴突发芽、异常神经发生等[27]。癫痫患者FGFs的产生和释放发生变化(多数增加)，包括FGF1、2、5，FGF7、22，FGF8、17，FGF14和α-Klotho。目前FGF1的作用仍不确定。海马内补充FGF2和脑源性神经营养因子可增加神经发生，减少神经元丢失，减少自发性癫痫发作[28]。FGF5在癫痫的发展中发挥两方面效应，一面保护血脑屏障，另一面也可能有利于反应性星形细胞增生;FGF22和FGF7分别在神经元突触前发挥兴奋性和抑制性作用，故对癫痫的作用也是相反的；FGF7可降低癫痫的易感性，而抑制FGF22可减少癫痫发生[27]。隐性全脑畸形和Moebius综合征存在FGF8基因突变、Dandy-Walker畸形中发现了FGF17基因染色体缺失[27]，以上3种疾病均可见自发性癫痫。FGF14可能有利于癫痫发生[27]。

2.3帕金森病 帕金森病是黑质多巴胺能神经元变性死亡导致的一种常见神经退行性病变。FGF2可调节体内多巴胺能神经元和黑质纹状体通路的发育[29]。FGF20单核苷酸多态性中rs1721100的C等位基因被证实是东印度人帕金森病的易感基因[30]，也是汉族人群的危险因素[31]。FGF20最初被认定为一种优选在黑质致密部中表达的新的FGFs，与FGFR1c结合，由MAPK信号途径与FGF2协同增加多巴胺细胞的数量，提高多巴胺能神经元的存活率[32]。在超声引导下细菌重组人FGF20脂质体可通过血脑屏障，有效递送到脑中，增加多巴胺能神经元的存活[33]。此外，研究非典型帕金森综合征中多系统萎缩者发现，FGF5、FGF19水平显著降低，但它们现在还不能作为疾病特异性标志物，需进一步行大样本研究证实[34]。FGF9在帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病中均发挥促存活作用[32,35]。FGF-23水平升高可导致血液透析患者认知障碍[36]。

2.4线粒体肌病和肌病 线粒体肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、肌纤维ATP生成不足而引起的肌肉病变，主要表现为活动后肌疲劳，休息后好转，肌肉酶组织化学染色显示破碎红纤维，包括慢性进行性眼外肌麻痹。该病多在20岁左右起病，男女均可发病，大部分为线粒体DNA突变，为母系遗传。强直性肌营养不良是一组以肌无力、肌强直和肌萎缩为特点的多系统受累的常染色体遗传病，常伴有白内障、心律失常、糖尿病、秃发等表现，30岁左右发病，但起病隐匿、进展缓慢。以上两种疾病目前尚无明确的筛查指标。Lovadi等[37]研究发现，进行性眼外肌麻痹和强直性肌营养不良1型患者中，血清FGF21水平均升高显著，其中后者存在胰岛素抵抗，这可能是FGF21升高的原因。但Morovat等[38]研究发现，FGF21升高仅对1/3在线粒体疾病专科诊所接受调查的患者有意义，FGF21在影响单一系统的非肌病患者中不适用，如线粒体视神经病变。因此，FGF21与线粒体肌病的相关性还有待进一步研究。

3 FGFs在精神疾病中的作用

3.1抑郁症 近年来，精神类疾病的发病率越来越高，其中抑郁症是最常诊断的精神性疾病之一，未来将成为最常见的慢性疾病之一。抑郁症的发病机制复杂，通常与社会、心理、遗传以及神经变化的相互作用有关，其中退行性变、神经营养因子功能障碍以及氧化应激参与其病理生理过程，发病率和致残率较高。由于药物疗效低或难以忍受的不良反应，近50%的抑郁症患者对抗抑郁治疗无反应[39]。近年来发现FGFs在情感障碍中有一定作用。Wang等[40]研究发现，高分子量(22 000/22 500/24 000,以细胞核及核仁为主)和低分子量(17 000/18 000，以细胞质为主)的FGF2，在中枢及外周均可抑制氧化应激反应，主要通过Akt和ERK磷酸化，增加B细胞淋巴瘤-2的表达，抑制胱天蛋白酶3的活化达到抗抑郁作用。对脂多糖诱导的大鼠海马小胶质细胞的抑郁样行为和炎性激活的研究发现，向侧脑室补充外源性FGF2，可使促炎因子白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的水平降低，抗炎因子白细胞介素-10的水平升高，从而明显逆转抑郁样行为，降低小胶质细胞的增殖，抑制小胶质细胞的形态学改变[41]。

重度抑郁症患者外周血FGF2蛋白和中枢FGFR1 RNA明显增多，其机制可能是前者的增加对抗重度抑郁引起的炎症和氧化应激导致的血脑屏障功能障碍和细胞凋亡[39]。相反，在重度抑郁患者前扣带回和背外侧皮质中，FGF1、FGF2及其受体FGFR1/3的表达下调，而FGF9和FGF12在同一区域上调；慢性给予FGF9可增加大鼠焦虑和抑郁样行为[42]。以上证据表明FGFs及其信号转导途径在抑郁症的发病机制中有重要作用，并可能应用于临床以预测此疾病的预后。

3.2双相情感障碍 双相情感障碍是一种严重的慢性精神疾病，其特征是情绪状态和能量的波动，特点是躁狂、轻躁狂和抑郁症交替发作，或躁狂和抑郁症状的混合，主要分为Ⅰ型和Ⅱ型[43]。Liu等[44]发现，躁狂状态下双相情感障碍患者血清FGF2水平的升高可能参与死亡的病理生理学过程。在一项基于中国汉族人群遗传基因的大规模病例对照研究中，通过排列校正多个测试后风险，FGFR2中的rs11199993，包括其单倍型与双相情感障碍显著相关[45]。丙戊酸和氯化锂是治疗双相情感障碍的两种稳定情绪的药物。Kao等[46]证明，丙戊酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶和糖原合成酶激酶-3的活性，激活人FGF1基因启动子，从而达到治疗作用。

3.3精神分裂症 精神分裂症是一组病因未明的重性精神障碍，具有认知、思维、情感、行为等多方面精神活动的显著异常，并导致明显的职业和社会功能损害，多缓慢起病，病程迁延呈慢性化和精神衰退倾向。研究发现，精神分裂症患者血清FGF21水平显著升高，并与糖代谢中的某些中间体显著相关[47]。FGF14与电压门控钠通道结合发挥作用，其N端被交替拼接成FGF14-1a和FGF14-1b两种异构体，早发/家族性精神分裂症与FGF14存在联系[48]，且FGFR2的遗传变异增加患精神分裂症的风险[49]。FGFR1信号失调可能是这一类患者潜在的机制和治疗靶点[50]。

3.4焦虑障碍 焦虑障碍是指在没有脑器质性疾病或其他精神疾病的情况下，以精神和躯体的焦虑症状或以防止焦虑的行为形式为主要特点的一组精神障碍，具有紧张、担忧和畏惧的内心体验，回避的行为反应，认知、言语和运动功能受损及各种相关的生理反应等特点。焦虑障碍是最普遍的精神障碍性疾病之一，给患者带来痛苦并导致严重的功能损害。近年来研究发现，FGF2可用于高度焦虑的动物，但对于低焦虑状态效果欠佳，其抗焦虑机制可能是通过调节海马糖皮质激素受体的表达，进而影响下丘脑-垂体-肾上腺轴活动和焦虑行为[51]。FGF8基因信号的缺失可能部分解释了涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴活动过度的情感障碍，如焦虑和严重抑郁[52]。海马中高水平的FGF9在情绪和焦虑障碍的发展中起重要作用[53]。脑室内注射FGF21诱导焦虑行为，可能涉及增加前额皮质中的多巴胺信号转导[54]。

4 小 结

FGFs系统非常复杂，除家族各成员之间具有多样性外，还与各种各样的分子伴侣结合，以尚未被完全理解或整合的方式参与细胞增殖、神经发育发展及衰老等生命过程的各个阶段，在多个生物学和病理生理学过程中发挥重要作用。目前脑卒中及抑郁症患者众多，但医疗干预改善的部分比较有限，严重影响社会发展，因此寻找新的治疗方法给予患者个体化及精准医疗迫在眉睫。FGF系统与神经系统疾病，如脑卒中、癫痫、神经变性疾病(帕金森病、多系统萎缩等)以及精神疾病(严重抑郁症、双相情感障碍等)密切相关，有可能成为新的治疗方法及药物开发的重要靶点。积极寻找FGFs在大脑中起作用而又不会产生不良反应的靶点是未来研究的重点，这需要在神经转导回路的背景下更加深入地了解FGF家族。