白细胞介素-1家族相关成员与慢性心力衰竭关系的研究进展

杨荣荣，王志禄

(兰州大学第一医院 第一临床医学院心血管内科，兰州 730000)

白细胞介素(interleukin,IL)-1家族相关成员是由骨髓及其有关组织器官分泌并作用于多种细胞的一类免疫炎症细胞因子。心力衰竭是一种临床综合征，其典型症状为呼吸困难、踝关节肿胀和疲劳，可能伴随颈静脉压升高、肺爆裂和外周水肿，这是由心脏结构和(或)功能性心脏异常引起，常导致心排血量减少和(或)心内压力升高[1]。而慢性心力衰竭是心血管疾病发展的终末表现和人群致死、致残的主要病因。《中国心血管病报告2018》报道，现有心力衰竭患者450万，且随年龄的增长呈上升趋势[2]。炎症细胞因子在免疫系统较常见，且在心力衰竭发生发展过程中也会分泌。其中，肿瘤坏死因子和IL-1β、IL-6等炎症细胞因子的初期作用为修复损伤的心肌，而持续或高水平表达可能损害心肌及心肌之外的组织[3]。实验表明，这些炎症细胞因子与血管紧张素系统有交叉联系，其表达模式与传统的神经激素(血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素)表达模式相似，故被认为在心力衰竭进展中起重要作用[4]。为解释神经激素的激活和心室重构对心力衰竭的决定性作用，学者对炎症细胞因子进行了深入研究，目前细胞因子治疗慢性心力衰竭已成为临床的研究热点。现就IL-1家族相关成员的结构、分布、生物学特性及其与慢性心力衰竭的相关性予以综述。

1 IL-1家族相关成员的结构、分布及生物学特性

1.1IL-1 IL-1又称淋巴细胞刺激因子，其主要存在两种亚型，分别为IL-1α和IL-1β；两种分子形式的基因编码也存在一定差异。其中，IL-1α由159个氨基酸组成；IL-1β由153个氨基酸组成。IL-1α在胞膜及胞质中存在，参与局部炎症反应；IL-1β可以全身分泌并循环释放入血，与全身炎症反应相关，可参与发热反应、反馈调节等。虽然两者仅26%氨基酸序列具有同源性，但IL-1α和IL-1β以相同的亲和力结合于相同的细胞表面受体，共同发挥生物学效应。而活化蛋白-1和核因子κB的主要作用为调控IL-1的生物学效应。其调控机制主要为将活化的核因子κB转位于胞核中，并结合对应的DNA序列，进而达到上调基因表达的目的。因此，IL-1α和IL-1β通过对不同效应蛋白表达进行调节，最终发挥免疫炎症作用[5]。

1.2IL-18 早期研究发现，人IL-18的主要结构成分为193个氨基酸前体蛋白，与大鼠IL-18同源性高达65%，虽无N段糖基化位点和疏水信号肽位点，但与大鼠存在类似的信号序列[6]。Okamura等[7]对IL-18的来源进行实验，他们将IL-18从灭活丙酸杆菌致敏后再注射脂多糖的裸鼠肝库普弗细胞中分离提纯出来，结果发现，IL-18不仅具有多种组织免疫活性，还对γ干扰素表达起一定的诱导作用。IL-1β和具有一定活性的IL-18在生理结构和形成形式上存在一定的相似性。IL-18的主要来源不仅为单核巨噬细胞，在机体器官中也有表达，如脾、肾、肝、肺等中均有较高的信使RNA(messenger RNA，mRNA)表达。大量实验结果表明，IL-18在机体内关节软骨细胞、肾上腺上皮细胞、巨噬细胞中均有表达[7-10]。IL-18的主要生物学功能为对T淋巴细胞产生诱导，在一定程度上刺激其增殖，使其分泌出更多的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-2、肿瘤坏死因子-α，并促进自然杀伤细胞产生γ干扰素[11]。此外，IL-18还具有一定的抗肿瘤和感染作用，其作用机制为通过诱导刺激自然杀伤细胞及γ干扰素上的Fas配体表达，从而使细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞表现出抗癌特性[12-13]。

1.3IL-33 IL-33是最早发现于高内皮微静脉内皮细胞中的核转录因子形式[14]。Schmitz等[15]于2005年研究发现，IL-33和IL-18存在70%以上的同源性，证明IL-33属于IL-1家族的新成员，他们将其命名为IL-33。IL-1家族的成员还包括IL-1和IL-18[16-17]。IL-33由270个氨基酸组成，分子量约为18 000，其包含1个N端结构域、螺旋转角螺旋序列、β-三叶折叠等主要结构模型。在机体内，正常上皮和内皮细胞中均可大量持续表达IL-33[18]。IL-33能促进人白细胞向人内皮细胞单层黏附，增加血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1、内皮选择素、单核细胞趋化蛋白-1的产生和mRNA的表达，通过促进内皮细胞黏附分子和促炎症细胞因子的表达，参与血管壁动脉粥样硬化病变的早期活动[19]。

1.4IL-37 IL-37属于IL-1家族成员，其于2000年首次被Kumar等[20]发现，IL-37和IL-1家族成员具备同源DNA序列。因其属于第7个被正式发现并记录的细胞因子，故被命名为IL-37。IL-37主要由5个不同的剪切变异体组成，其分子量为17 000～24 000。IL-37是迄今为止发现的最大异构体。除IL-18外，所有IL家族成员均存在相同的结构域。而决定IL-37功能的区域主要存在于人类基因第2号染色体。IL-37与IL-1及IL-18具有相似的结构特征，其主要由6个外显子包含5种不同亚型(IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e)组成的基因编码序列，进而表现出不同的生物学效应[21-23]。随着研究的不断深入，学者发现IL-3可对炎症起有效的抑制作用，IL-3的翻译蛋白主要存在于大脑、心脏、肺等人类组织中，而只有小鼠被发现其体内缺乏IL-3的表达[22,24-26]。研究显示，与正常人群相比，部分感染性疾病及急性冠状动脉综合征患者炎症组织中的IL-37表达显著增加，表明IL-37可在一定程度上进行免疫系统调节作用。IL-37属于天然炎症因子拮抗剂的一种，其作用机制主要为对炎症因子细胞产物进行抑制，诱导炎症细胞因子释放及抑制树突状细胞活性，进而起抗炎作用。有研究在对心力衰竭患者外周血清进行检测时发现了IL-37的表达，且在细胞内外成熟的IL-37具备一定的生理活性，其可进入细胞核内与Smad3结合形成复合体，起到抑制炎症因子释放的作用[22,27-28]。

2 IL-1家族相关成员与慢性心力衰竭

2.1IL-1与心力衰竭 目前，心力衰竭在临床公认的病理机制主要为心室重构。心室重构主要由心肌细胞坏死直至凋亡引起。临床上大量体内外实验结果均提示，IL-1可将细胞凋亡的信号通路激活，进而导致缺血性心肌损伤逐渐加剧[29-32]。IL-1可对一氧化氮合酶进行诱导，促进一氧化氮合酶激活，导致体外培养细胞出现坏死、凋亡。而运用抑制剂可减少诱导型一氧化氮合酶mRNA及一氧化氮的表达，有效抑制一氧化氮合酶凋亡过程[29-30]。Thaik等[31]就IL-1对心肌细胞的作用机制进行研究发现，运用酪氨酸激酶抑制剂可通过一种非独立的机制抑制IL-1β引起心肌细胞肥大，这与诱导胎儿基因(心房钠尿肽和β-肌球蛋白重链)和下调3个重要的钙调节基因(肌质网Ca2+-ATP酶、钙离子释放通道和电压依赖性钙通道)有关，进而抑制心肌细胞肥大，表明IL-1具有促进心肌细胞肥大的作用。Turner等[32]研究显示，IL-1 (10 ng/mL，6 h)可有效促进人机体心脏成纤维细胞增加，且其主要通过升高不同基质金属蛋白酶基因水平发挥促进心肌细胞肥大的作用。此外，IL-1对血管内皮生长因子mRNA的表达具有一定的上调作用，但抑制血管生成蛋白酶表达，提示IL-1可促进新血管生成，最终导致直接细胞毒性，引起心肌纤维化，致心律失常和泵衰竭。

2.2IL-18与心力衰竭 IL-18属于IL-1家族，是前炎症细胞因子之一，其作用机制为激活机体内的巨噬细胞和淋巴细胞，诱导产生γ干扰素，进而出现炎症反应。Yndestad等[33]对心力衰竭患者T淋巴细胞的基因表达进行研究发现，心力衰竭患者会出现大量的T淋巴细胞IL-18过表达，进而影响患者心肌收缩，对患者心功能造成一定影响。同时，IL-18对炎症因子(肿瘤坏死因子-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、一氧化氮等)表达还具有一定的促进作用，不同类型炎症因子会互相作用形成细胞因子网络，最终导致患者心力衰竭加重。Mallat等[34]的研究显示，心力衰竭患者的IL-18 mRNA表达水平显著升高。此外，心力衰竭患者血液中的IL-18结合蛋白mRNA表达下调，提示IL-18可能在心力衰竭患者的病情发展过程中起重要作用。据报道，IL-18结合蛋白通过阻碍IL-18与IL-18受体的结合，可有效改善心力衰竭患者的心肌缺血和心肌收缩功能，而对IL-18的作用进行抑制或阻断，可延缓心力衰竭患者的病情进展，但尚需大量临床研究证实[35]。既往文献报道，血浆脑钠肽可调控心力衰竭与心肌重构之间的进程，其水平随心力衰竭病变程度的增加而升高，是临床诊疗过程中常用的实验室指标之一，而IL-18水平随脑钠肽水平的升高而升高[36]。但因IL-18分子量小、血浆中的不稳定性，同时受肾功能及水钠潴留的影响，故限制了其临床诊断的可靠性。可见，IL-18不仅参与了心力衰竭的发生与发展，还具有较好的血浆稳定性，所以其可被作为心室重构的独立危险因素。

2.3IL-33与心力衰竭 对于心力衰竭患者的早期诊断，可借助机体内脑钠肽/N端脑钠肽前体和高敏C反应蛋白的表达。但目前其尚存在一定的局限性，仍需要大量的研究进一步证实。Schmitz等[15]发现，IL-33可作为生长刺激表达基因2蛋白的特异性配体。Zhang等[37]的研究显示，与健康人群相比，慢性心力衰竭患者血液中的IL-33水平显著升高；IL-33水平越高，左心室射血分数越低，N端脑钠肽前体表达相对更多。可见，在心力衰竭患者病情进展过程中，IL-33因成纤维细胞和心肌细胞受到机械牵拉，其水平会显著升高。随着患者病情的进一步发展，患者心脏负荷随IL-33水平的逐渐升高而显著增加[38]。Sanada等[39]证实了IL-33/跨膜型生长刺激表达基因2蛋白通路的心脏保护作用。Wojtczak-Soska等[40]在实验中发现，心力衰竭的整个发生及发展过程中均存在可溶性生长刺激表达基因2蛋白的参与。在这一过程中，心肌细胞因机械应力的增加导致过量可溶性生长刺激表达基因2蛋白产生，从而阻断因心肌纤维及心肌肥大引起的心室重构。

2.4IL-37与心力衰竭 IL-37在心血管疾病中扮演着重要角色，Chai等[41]研究证实，严重冠状动脉钙化患者血浆IL-37水平呈显著升高趋势。Ji等[42]研究发现，在急性冠状动脉综合征患者中，IL-37的表达水平与心脏射血分数呈负相关，并呈显著升高趋势。同时，在动脉粥样硬化患者体内也有IL-37表达。据报道，IL-37表达水平的高低与慢性心力衰竭患者的病情进展存在显著关联，并在其中发挥重要作用，可能成为预测心力衰竭患者预后的评估指标之一[43]。上述研究结果证实，IL-37可作为预测心血管疾病病情进展的标志物之一。李辉等[44]在研究中发现，针对异丙肾上腺素诱导的心力衰竭小鼠模型，重组人IL-37可减少炎症细胞的浸润，进而改善其心脏功能。实验发现，IL-17可促进炎症细胞因子分泌，导致心力衰患者心肌缺血、心肌纤维化，进而发生心室重构[45-47]。除上述作用外，IL-37还对类风湿关节炎有一定的作用，其作用机制为限制辅助性T细胞17增殖和抑制IL-17诱导的细胞因子，进而达到减轻关节炎相关症状的目的[48]。动物实验显示，在异丙肾上腺素诱导的心力衰竭小鼠中，IL-37可减少IL-17的表达，从而起到减少IL-17 mRNA和蛋白表达的作用[46]。肿瘤坏死因子-α属于心血管疾病的标志物之一[49]，与健康人群相比，心力衰竭患者中的肿瘤坏死因子-α水平较高[50]。同时作为抗炎因子，IL-10在心力衰竭患者血液中的水平较正常人群显著降低[51]。有研究表明，IL-37对增加IL-10的表达、减少肿瘤坏死因子-α的表达具有积极作用[44]。可见，IL-37通过上调IL-10的表达有效抑制心力衰竭患者病情的进展，从而为临床医师进行心力衰竭治疗提供理论依据。

3 小 结

IL-1家族相关成员在慢性心力衰竭患者的病情进展中具有极其重要的作用。但一系列研究证实，IL-1家族相关成员具备治疗慢性心力衰竭的潜能，其为慢性心力衰竭患者的临床治疗奠定了理论基础[34,39,44]。但目前相关研究仅为小样本量的探索，缺乏大样本、随机、多中心的临床研究；慢性心力衰竭的病因复杂，IL-1家族相关成员只是决定患者远期生存预后的因素之一，仍需要积极探索其他尚不可知的原因。因此，未来慢性心力衰竭的治疗仍需进一步研究。