痛风“清热通络、健脾渗湿”分期治疗研究荟萃*

刘 念，张 玲，李兆福，刘维超，狄朋桃，吴晶金，李玲玉，彭江云△

（1.云南中医药大学第一临床医学院，云南 昆明 650011；2.云南中医药大学基础医学院，云南 昆明 650500；3.云南中医药大学第一附属医院，云南 昆明 650021）

近年研究显示，全球范围内痛风发病率逐年升高，已成为仅次于糖尿病的第2大代谢类疾病，亦是独立的早期死亡预测因子[1-2]。国内外痛风诊疗指南不断更新，治疗关键仍在于限制嘌呤摄入、控制关节炎症、降低尿酸水平、预防并发症等[3]。然而，即使在多手段协同治疗背景下，依然有部分患者关节炎症反复发作、尿酸控制难以达标、胃肠道反应，肝肾功能损害等局限[4-6]。寻求痛风中医药防治策略越发受到关注。

全国第二批名老中医学术经验继承工作指导教师、国医名师、云南省名中医吴生元教授秉承吴氏扶阳学派创始人吴佩衡之治学，汇通中西，结合50余年的临证经验提出痛风“清热通络、健脾渗湿”分期疗法，其弟子彭江云教授带领研究团队从1985起，历时35年围绕该方案的中医理论、安全性、有效性、作用机制、新药开发等关键技术开展科技攻关，现将有关研究成果总结如下。

1 理论构建

1.1 病因病机 痛风属祖国医学“痹症”“历节”“脚气”等范畴。《丹溪心法》云：“痛风者，四肢百节走痛，方书谓之白虎历节风证是也，大率有痰、风热、风湿、血虚……又有痛风而痛有定处，其痛处赤肿灼热，或浑身壮热，此欲成风毒。”形象描述了痛风急性发作时关节红肿热痛的典型表现，更指明痛风是由风、热、湿、痰、虚多种因素内外合邪，虚实夹杂致病。

《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精……”《素问·至真要大论》曰：“诸湿肿满皆属于脾。”脾主运化、主四肢，饮食水谷的吸收、输布有赖脾运健旺。超过50%的痛风患者发病前有大量饮酒及长期高嘌呤饮食史[6]。饮食不节伤脾，脾虚失运，痰湿内生，流注伏藏于四肢筋骨关节，为痛风起病根源。脾胃虚弱，气机升降不行，郁而化热生火；或冒受风寒，邪闭于外，气郁于里，久则寒亦化热，与伏藏之湿邪相合，湿热壅燔，关节红肿灼痛。火（热）性急迫，症状往往骤然发作。湿性重浊粘滞，气血运行受阻，久则生痰成瘀，痰瘀留滞关节孔隙，变生痛风石。因此，吴生元教授认为“脾虚湿阻”是痛风发病之根本，湿、热、风、痰、瘀是病机转换之要素，其中又以湿热为关键[7]。

1.2 分型辨治 《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》云：“夫病痼疾加以卒病，当先治其卒病，后乃治其痼疾。”痛风急性发作期多见关节红肿灼痛，身热汗出，口干苦，舌红苔黄腻，脉滑数，证属湿热蕴结；随着湿热渐消，病势缓解，患者多仅诉血尿酸高，或伴轻微关节不适，兼见身重倦怠，腹胀脘痞，舌质淡红，苔白腻，脉细滑等，此时证属脾虚湿盛。湿热乃痛风急性起病之标象，但病本在于脾虚，若急性期仅清湿热，脾虚未能兼顾，或缓解期仅燥湿、利湿而脾运未健，则湿难尽除或湿去复生，导致疾病反复发作，愆滞难愈。故吴生元教授强调将“清热通络、健脾渗湿”贯穿痛风治疗全程，视分期之急缓、标本虚实之主次，治法各有所偏重。

1.2.1 湿热为患，治从清热通络 急则治其标。急性期湿热为患，治应清热通络、养阴除湿，以清热通络方（即加味竹叶石膏汤）为主方。清热通络方是在《伤寒论》竹叶石膏汤基础上易人参为北沙参以清热益气养阴，加知母清热泻火，海风藤、海桐皮、透骨草祛风湿、通经络、止痹痛，炒白术、薏苡仁、土茯苓健脾除湿，佐以性温之淫羊藿、怀牛膝以温阳化气、除湿通络，引湿热下行。诸药相伍，在原方清热益阴除烦的基础上更添除湿通络、健脾利水之效。

1.2.2 脾虚湿盛，法当健脾渗湿 缓解期脾虚湿盛矛盾凸显，治疗重在健脾渗湿、化痰通络，以健脾渗湿方为主方。本方是由四君子汤加法半夏、土茯苓、绵萆薢、金钱草、车前草、猫须草、三七而成，方中以四君汤益气健脾，法半夏燥湿化痰，绵萆薢、金钱草、车前草、猫须草利水渗湿，通阳运脾，喻“通阳不在温，而在利小便之意”；血不利则为水，故以三七消瘀通络以助行水。全方共奏“健脾除湿、化痰通络”之功。

综上，可看出吴生元教授在谨守病机前提下，紧扣急性期湿热为患，间歇期脾虚湿盛的关键，将西医分期与中医辨证相融汇，证期相应，法随证立，方随法出，急性期清热祛湿不忘健脾，既病防传；间歇期健脾渗湿兼顾通阳化痰消瘀，瘥后防复，理论构建完备，为方案后续基础及临床研究提供坚实的理论依据。

2 临床研究

科学合理的研究设计能够为临床治疗方案评价提供客观、可信的证据。研究团队围绕痛风“清热通络、健脾渗湿”分期治疗方案开展系列临床研究，从症状改善情况、证候积分、相关实验室指标等客观评价方案的疗效及安全性。

2.1 清热通络法治疗痛风急性期的临床研究 痛风急性期治疗关键在于迅速控制关节炎症、改善关节症状。狄朋桃[8]等纳入808例来自云南省中医医院及省内各地州、县市级34家医院的痛风急性期患者，予清热通络方口服（150 mL/次，3次/d）配合痛风贴外用（1贴/次，1次/d），治疗7 d后患者临床症状、中医证候评分、ESR、CRP指标较治疗前明显改善，且无不良反应报道。徐翔峰等[9]采用RCT进行清热通络方（即加味竹叶石膏汤）和塞来昔布治疗痛风急性期疗效对比，经14 d治疗，清热通络方与塞来昔布在改善临床症状、中医证候，降低ERS、CRP、IL-1水平方面效果趋同，且清热通络方与塞来昔布相比较还具有降尿酸的优势。此外，研究团队[10]还进行清热通络方内服联合痛风清洗剂外用与单用秋水仙碱口服治疗痛风急性期的RCT评价，治疗5 d后，清热通络方内服联合痛风清洗剂外用治疗总有效率为93.33%，虽然在降低ESR、CRP炎性指标方面清热通络方内服联合痛风清洗剂外用与秋水仙碱相比的并不具有优势，但前者抗炎的同时兼顾降尿酸，且用药过程中无腹泻等胃肠道不良反应。

2.2 健脾渗湿法治疗痛风缓解期（高尿酸血症）的临床研究 高尿酸血症为痛风的生化基础[11]，尿酸达标控制不仅可以减少关节炎症发作，更重要的是能有效避免痛风石、痛风性肾病的发生。缓解期患者中医辨证多属脾虚湿盛，治疗侧重于以健脾渗湿方健脾渗湿兼化痰行瘀。研究团队[12]以健脾渗湿方与丙磺舒分别干预40例高尿酸血症患者，治疗4周后发现健脾渗湿方与丙磺舒同样具有降低血尿酸的效果，且健脾渗湿方还具有改善血糖、血脂代谢，减少降尿酸过程中关节炎症复发的优势。

上述研究证明，痛风“清热通络、健脾渗湿”分期治疗方案在急性期能够显著缓解关节疼痛、肿胀等症状、降低ESR、CRP、IL-1等炎性标志物水平，相较于塞来昔布、秋水仙碱而言，控制关节炎症同时又能降尿酸，减少胃肠道不良事件发生。缓解期降尿酸的同时还可减少急性关节炎复发的次数，一定程度下调血糖、血脂水平。该治疗方案临床疗效确切，安全性较高。

3 实验研究

3.1 清热通络法治疗痛风急性期的实验研究

3.1.1 炎性细胞因子 单钠尿酸盐结晶（MSU）颗粒沉积在关节及其周围软组织中，刺激关节囊、滑膜、软骨、软骨下骨等，趋化白细胞进入滑膜和关节液，包含中性粒细胞、单核/巨噬细胞、肥大细胞以及树突状细胞在内的固有免疫系统活化，释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PGE2等炎性因子，诱导单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）分泌合成，血管内皮细胞内的一氧化氮合酶（iNOS）及磷酯酶 A2（PLA2）被激活，引发局部炎症同时抑制炎症细胞凋亡，维持炎症反应和组织破坏[12]。IL-1β是炎症反应的核心，除了直接作为致炎因子以外，还促使基质细胞衍生因子SDF-1与其受体CXCR4结合，启动和调节诸如IL-1、TNF-α、黏附分子和酶的表达，趋化大量的中性粒细胞浸润到MSU沉积部位，造成炎症反应级联放大[13-14]。清热通络方[15]（加味竹叶石膏汤）能够直接下调MSU构建腹膜炎和痛风性关节炎模型小鼠的IL-lβ水平，降低Caspase-1表达，减少Caspase-1裂解诱导前体IL-1转化为成熟的IL-1，据此推测清热通络方可能通过调节NLRP3/Caspase-1/IL-1β发挥抗炎作用。

高浓度的一氧化氮（NO）的与超氧阴离子发生反应，过量生成过氧化亚硝酸盐使微血管上皮的通透性增加，线粒体中的铁硫蛋白遭破坏，线粒体呼吸被抑制，细胞能量衰竭、DNA损伤和凋亡，最终导致组织细胞的损伤[16-17]。NO还可促进COX-2释放，加重炎症反应[18]。体外细胞实验研究发现[19]清热通络方制剂“痛风消颗粒”能够在体外抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞的NO水平，并下调iNOS及COX-2 mRNA表达水平抑制炎症。

3.1.2 信号通路 Toll样子受体（TLRs）及其信号通路在诱导痛风发病中扮演重要角色。单核/巨噬细胞、中性粒细胞、抗原提呈细胞表面分布有数量不等的TLRs，MSU作为危险信号相关分子模式能够直接识别和接触细胞表面的TLRs或接触细胞表面蛋白后激活TLRs，通过MyD88和TRIF两种途径向TLRs/IL-1β通路下游传递信号，启动IL-1β转录和表达[21-22]。此外，还可激活TLRs/NF-кB信号通路产生下游炎性介质[23]。阻断TLRs及其信号通路成为痛风的治疗的经典途径之一。

前期临床研究发现，清热通络方能够降低患者CRP、ESR、IL-1水平[8-10]，体外细胞实验及动物实验证实清热通络方干预能够降低痛风急性期外周血单核细胞中 IL-1β、IL-8、IL-10、IL-37 及 TLR-4 表达水平[24]，其机制与下调TLR/IL-1β信号通路中上游的TLR-2、TLR-4、IL-1βmRNA 蛋白表达相关[25]。此外，清热通络方还通过抑制TLR-4/NF-кB信号通路中上游 的 TLR-4、NF-кB-P50、NF-кB-P65、IL-1β 的mRNA蛋白表达水平发挥抗炎镇痛的作用[26]。

3.2 健脾渗湿方治疗痛风缓解期（高尿酸血症）的实验研究

3.2.1 调控尿酸盐转运蛋白 尿酸排泄经历肾小球滤过、肾小管重吸收（S1段）、分泌（S2段）、分泌后重吸收（S3段）4个过程[27]。尿酸分泌/吸收需依托分布于肾脏的多种尿酸盐转运蛋白，经离子通道完成尿酸的转运[28]。UAT是一种生电型尿酸盐/阴离子交换体，属于分泌型尿酸转运体，是调节尿酸分泌的关键蛋白之一[29]。健脾渗湿方上调尿酸分泌蛋白UAT、OAT3，下调尿酸重吸收蛋白URAT表达，促进尿酸排泄[30]。5%、10%浓度的健脾渗湿方对体外肾小管上皮细胞UAT、URAT1上调效果最为显著，而hOAT1、hOAT3表达并未受影响[31]。健脾渗湿方还可减少肾间质MSU沉积，减轻炎性细胞浸润，以健脾渗湿方为基础化裁而成的益肾健脾泄浊方同样能够降低痛风性肾病大鼠血尿酸、肌酐、尿素氮水平，减少肾脏淋巴细胞、成纤维细胞浸润，抑制痛风性肾病的进程[30，32]。

3.2.2 抑制黄嘌呤氧化酶活性 尿酸酶功能缺陷是造成尿酸生成过多的主要原因[33]。黄嘌呤氧化酶（XOD）是调控尿酸生成的关键环节。在嘌呤代谢的过程中，次黄嘌呤在XOD的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸。XOD活性增强导致尿酸生成增加，血尿酸水平升高[34]。健脾渗湿方能够抑制高尿酸血症大鼠血清XOD活性从而降低血尿酸[35]。此外，健脾渗湿方还能[36]下调大鼠肾脏内 COX-2、TNF-α、TGF-β1 表达，下调尿素氮、肌酐、24 h尿微量白蛋白水平，改善痛风性肾病的肾纤维化，一定程度上保护肾功能。

4 制剂研究

安全有效的中药制剂有助于提升中医药社会经济效益。为促进痛风“清热通络、健脾渗湿法”分期治疗方案研究成果转化推广，团队开展了清热通络方相关制剂（痛风消颗粒、痛风清洗剂、痛风贴、痛风栓、痛风气雾剂）的系列临床前研究，评价制剂疗效与安全性，为新药开发奠定前期基础。

4.1 皮肤毒性研究 团队以健康日本大耳白家兔及健康豚鼠进行皮肤用药急性毒性试验及皮肤刺激性试验、皮肤过敏试验来评价痛风贴、痛风气雾剂皮肤用药的安全性，结果证明痛风贴及痛风气雾剂无皮肤刺激性及皮肤致敏性，无明显皮肤用药毒副作用[37-38]。

4.2 抗炎及镇痛作用研究 采用MSU及角叉菜胶诱发大鼠足肿胀，热板法、压尾法及冰醋酸扭体法诱导小鼠疼痛模型，分别检测痛风消组合剂、痛风贴、痛风栓、痛风气雾剂外用后不同时间段内大鼠足肿胀及小鼠疼痛阈值，结果显示，4种制剂均能明显抑制MSU及角叉菜胶诱发的大鼠足肿胀，提高小鼠疼痛阈值，抗炎镇痛疗效确切[39-42]。痛风贴对缓解大鼠组织水肿充血、炎细胞浸润及胶原纤维断裂亦有一定的作用[41]。体外细胞实验证明痛风消组合剂抗炎镇痛机制与下调脂多糖诱导的RAW264.7巨噬细胞产生NO，下调 iNOS、COX-2 mRNA 表达有关[39]；临床观察证实外喷痛风气雾剂治疗能显著降低改善痛风病变关节局部肿痛[43]。

5 小结与展望

中西医结合防治痛风是痛风研究的热点之一。团队结合文献研究与临证经验，完善痛风“清热通络、健脾渗湿”分期治疗痛风方案的理论构建，系列临床试验证明方案安全、有效，基础研究揭示其部分效用机制，制剂研究为中药新药的开发奠定了基础。然缺乏高等级临床研究证据、基础实验研究欠深入、部分制剂缺乏系统评价等问题亟待解决。今后将继续围绕该方案溯古求今，不断夯实中医理论内涵，从基因组学、代谢组学等方面深化基础研究，探寻更多的分子生物学证据；开展全国范围内的多中心、大样本RCT及真实世界研究，以更加全面、符合临床现实的数据评价方案安全性与临床疗效；完善制剂研究，优化制备工艺。推动痛风“清热通络、健脾渗湿”分期治疗方案科技成果转化，提升中医药防治痛风的水平。