行为变异型额颞叶痴呆患者饮食障碍的临床特征及机制

王盼，周玉颖

(天津市环湖医院神经内科，天津300350)

额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)是一组临床、病理及遗传异质性高的神经变性病，以进行性精神行为异常、执行功能障碍、语言损害为主要特征。目前国际上依据临床特征将FTLD分为行为变异型额颞叶痴呆(behavioral varia frontotemporal dementia，bvFTD)、语义性痴呆和进行性非流利性失语；bvFTD是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的痴呆常见病因，但其病情较AD进展迅速，精神行为异常症状也较AD常见，包括去抑制行为、淡漠、缺乏同情、缺乏自知力、强迫/刻板行为和饮食行为异常等[1]。饮食是人类的基本需求，饮食能力是日常生活中最基本、最容易执行的活动之一，而饮食及营养障碍则是痴呆患者最容易被忽视的一个疾病表现，包括吞咽困难、饮食偏好改变、食欲改变等。这种变化在认知神经退行性疾病中表现突出，特别是bvFTD，其机制可能从识别化学感受器的外周神经系统退化扩展到控制摄食、奖赏的中枢机制。饮食障碍可影响疾病的进展和预后，而维持健康的饮食习惯则是预防及延缓bvFTD疾病进展的有效途径。因此，对bvFTD饮食障碍的相关研究不仅有助于bvFTD疾病的诊断及鉴别诊断，揭示其发病机制，饮食疗法更有可能成为bvFTD疾病的一个重要治疗靶点。现就bvFTD患者饮食障碍的临床特征及机制予以综述。

1 bvFTD饮食障碍的临床特征

饮食障碍是神经退行性疾病的常见临床症状之一，特别是bvFTD患者饮食障碍的发生率及严重程度远高于其他形式的痴呆。据报道，约60%的bvFTD患者初次就诊时就伴有一种或多种饮食行为异常，而且随着疾病的进展其发生率可高达80%[2]。bvFTD患者饮食障碍主要表现为食欲亢进、喜好甜食、异食癖以及其他口腔行为等，多被描述为暴饮暴食、不加选择的进食、快速塞满食物(在食物还未下咽时仍不停进食)、缺乏饱腹感、从别人的盘子里偷食物、吃不可食用的物品、饮食习惯改变(对碳水化合物的渴望，偏爱甜食)以及饮食行为僵化(吃固定的食物，拒绝尝试不同食物)等[3-5]，其中食欲亢进和甜食偏好是bvFTD患者突出的表现，但有少数报道bvFTD患者表现为食欲降低，对食物厌恶[6]。当bvFTD伴发运动症状，特别是伴运动神经元病时，会同时表现出bvFTD特有的饮食行为改变并伴有吞咽功能障碍，而口咽部肌肉无力、快速进食以及呼吸肌无力可导致bvFTD伴运动神经元病的患者发生吸入性肺炎，增加病死率[7]。

痴呆患者饮食障碍的发生率高、关注度低，不同痴呆患者饮食障碍的表现形式及机制不同。超过80%的AD患者在病程中出现饮食障碍，表现为食欲降低、吞咽困难、饮食简单化、口腔失用以及进食时间延长等，最终导致患者营养不良、体重降低，而体重降低是AD病死率增加和生活质量降低的预测因素之一[8-9]。路易体痴呆患者表现为进食和吞咽困难，被描述为“吞咽时窒息感、吞咽食物或液体时间较长、吞咽时发生咳嗽或呛咳”等，这些表现与其自主神经功能障碍相关，也是导致吸入性肺炎、增加病死率的主要因素之一，而食欲及饮食习惯无显著改变[8,10]。帕金森病痴呆患者则表现为进食缓慢、吞咽困难，这可能与口腔、咽部、食管的运动障碍以及唾液减少等因素相关[8,11]，也可能出现因冲动控制障碍导致的暴饮暴食现象[12]。综上可见，饮食障碍可能是鉴别bvFTD与其他变性病痴呆的标志之一。

饮食障碍还会导致体内代谢异常。据报道，bvFTD患者体重、腰围、体质指数均升高，且这种改变被认为与暴饮暴食、喜好甜食等饮食习惯有关[13-15]。但有学者指出，bvFTD患者体质指数降低，且可能与bvFTD患者代谢水平增高有关，特别是合并运动障碍疾病者[16]。有研究发现，携带C9ORF72、Tar DNA结合蛋白43(Tar DNA binding protein 43，TDP-43)等突变基因的FTD模型小鼠的食物摄入量和代谢率均增加，体重降低[17-18]，这也是预后不良的因素之一[19]；其次，饮食障碍同时伴有体内调控摄食的肽类水平的改变、自主神经失调以及中枢调控的变化，可进一步调控能量代谢[15,20-21]；另一个可能原因是照料者会对bvFTD患者饮食行为进行干预，避免其过度摄食[8]。由此推测，bvFTD代谢改变是多种因素相互作用的结果，不同疾病阶段结果可能不同。另外，bvFTD患者的饮食行为还与胰岛素抵抗、三酰甘油水平增高、高密度脂蛋白水平降低等相关，且变化程度随疾病进展加重[14-15,22-23]，进而影响预后。但上述结果大多基于横断面研究，有关bvFTD患者饮食障碍、代谢改变以及与疾病进展之间的相互作用尚需纵向随访研究进一步验证。

综上所述，除认知功能改变外，饮食障碍是bvFTD及其他痴呆常见的临床症状，对痴呆患者进行饮食障碍评估对疾病进展及预后至关重要，也可作为疾病鉴别指标之一。

2 bvFTD饮食障碍的机制研究

2.1神经化学机制 摄食主要由两个互补的驱动力调节，即大脑的内稳态和奖赏途径。内稳态控制系统主要位于下丘脑，接受中枢及外周代谢产物的调节，形成有规律的饱腹感和空腹感。调控摄食行为的因子有多种，其中促进食欲的因子主要包括饥饿素、神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)、刺豚鼠相关蛋白(agouti-related protein，AgRP)、食欲素等；而拮抗食欲的因子主要包括瘦素、阿皮黑素、可卡因-苯丙胺调节转录肽、胰岛素、胆囊收缩素、肽YY等。人体主要通过两条互相拮抗的通路调控摄食行为，一条为食欲促进通路，即通过胃基底部分泌饥饿素作用于下丘脑弓状核中的NPY和AgRP，增加摄食；另一条为食欲抑制通路，即脂肪细胞在Ob(lep)基因调控下产生瘦素，通过下调NPY/AgRP、上调阿皮黑素/可卡因-苯丙胺调节转录肽，降低食欲[24-26]。研究发现，bvFTD患者血液中的AgRP水平升高[15]，脑脊液AgRP水平升高与TDP-43病理改变相关[27]，进一步证实了AgRP在bvFTD饮食和代谢中发挥关键作用。一项病理研究发现，与具有tau蛋白的病理相比，具有TDP-43病理的bvFTD患者下丘脑后部神经元显著减少，但调节进食行为的NPY、食欲素或可卡因-苯丙胺调节转录肽神经元未见明显减少，而非肽能神经元的缺失致下丘脑内部抑制调节作用缺失，从而导致上述肽能通路的过度活跃，引起bvFTD患者的暴饮暴食[24]，推测TDP病理可能参与饮食障碍调控，但还需进一步的研究证实。另外研究发现，bvFTD患者体内饥饿素水平降低[20]，而饮食过量的bvFTD患者瘦素水平随之升高[20,28]。瘦素可抑制食欲、促使体重降低，而饥饿素则是一种快速作用的激素，在进餐开始时发挥作用，刺激食欲，bvFTD体内这种代谢模式改变，可能是饮食行为异常的一种代偿性反应[15]。重要的是，高水平的瘦素还与AD和FTLD病理过程中tau的磷酸化减少有关[29]。

摄食的动机不仅是为了恢复能量平衡，还与食物奖赏作用有关，包括摄食的快感以及获取和消耗美味食物的驱动力，如美味的、高脂肪和(或)含糖量高的食物(如巧克力)可以刺激摄食。边缘系统(伏隔核、杏仁核和海马)、大脑新皮质(眶额皮质、扣带回和岛叶)、神经递质(多巴胺、血清素、阿片类药物和大麻素)以及下丘脑均与食物的奖赏效应相关[30]。

2.2神经解剖机制 bvFTD是一种主要影响行为的神经退行性疾病，是研究饮食障碍机制的良好模型，为研究其他条件下饮食障碍机制提供了思路。先前的神经影像学研究已经确定了一些与bvFTD饮食障碍相关的脑区(如额叶、岛叶、纹状体和下丘脑)，其中下丘脑通过对神经内分泌肽和自主神经的调控在调节饮食行为中起关键作用；通过对疾病不同时期影像学数据分析，发现bvFTD患者在疾病早期即可出现下丘脑萎缩，并结合病理学证实，FTLD-TDP病理患者较FTLD-tau病理患者下丘脑后部神经元丢失更显著[15,24]，提示下丘脑改变可能是疾病早期的潜在诊断标志物。

近年来的研究发现，FTLD患者的饮食行为异常与右侧大脑半球相关网络萎缩有关，而非单一脑区异常，且不同饮食行为改变可能有不同的神经解剖环路基础[3，31]。FTLD患者对甜食的偏好与味觉信息处理脑区——双侧眶额皮质-右侧前岛叶有关，前岛叶和后外侧眶额皮质分别包含初级和次级味觉中枢，这种初级-次级味觉皮质的失联会降低味觉感知的质量和强度[3]。研究人员通过单光子发射CT测量脑局部血流，发现bvFTD患者对甜食的偏好与双侧眶额皮质、颞极脑局部血流降低有关[32]，即bvFTD患者对甜食的偏好与眶额皮质参与的奖赏机制有关。研究发现，甜食偏好与嗅觉及气味识别脑区(左侧内嗅皮质、海马和颞叶)[33]、视觉、自主神经等脑区(伏隔核、杏仁核、舌回、小脑、苍白球、壳核)的结构萎缩均存在不同程度相关，因此推测bvFTD患者对甜食的偏好涉及外周感觉、自主神经和奖赏机制的共同参与[3]。而暴饮暴食行为则与右侧眶额-岛叶-纹状体环路受损相关[31-34]，这些脑区将机体内部饱腹信号与外部环境食物信息整合产生适应性饮食行为，因此该环路受损会使大脑对饥饿、饱腹感、食欲等信号的整合功能受损，对摄食的抑制性信号减少，导致暴饮暴食、食欲亢进[35]。异食癖则与颞中回后部萎缩所致的语义记忆缺失相关[36]。bvFTD患者吞咽困难考虑与大脑皮质和脑干吞咽中枢连接受损有关[37]。

2.3认知及外周感觉机制 认知机制也参与饮食障碍的发生。基于神经心理学的研究发现，食欲亢进、暴饮暴食、持续进食等行为可能是bvFTD执行功能障碍的继发性症状[5]。有研究提示，bvFTD患者食欲亢进、暴饮暴食等饮食行为与去抑制、追求新奇、冲动以及无法抵抗外界暗示的执行功能障碍相关[38]。饮食也可以影响执行功能，一项比较不同饮食与认知障碍关系的研究发现，不健康的饮食方式与老年人执行功能受损有关，过多的饱和脂肪通过活性自由基、氧化应激和炎症作用直接或间接造成神经损伤，导致执行功能障碍[39-40]。另一方面，食物偏好或饮食习惯的改变可能与语义障碍相关[5]，在命名测试中，FTLD患者对食物的命名能力较对非食物的命名能力差，而通过视觉及气味对物体的识别障碍会使FTLD患者对食物可食性的联想失认及对食物可食用的理解降低，出现饮食习惯改变、食用不可食物品等，食物的语义障碍可预测饮食习惯及偏好的改变[41-42]。

外周味觉/气味感受器或神经元的减少会导致对食物感受的维度、质量、强度和效价的减弱，与痴呆患者饮食障碍相关[43-44]。痴呆患者叶状和环状乳头的味蕾内神经纤维的平均数量减少，导致味觉的敏感性及识别准确性均降低[43]；进一步研究发现，味觉障碍患者叶状乳头内的味觉受体1家族1型和味觉受体1家族3型均下调[44]；老化大鼠体内的味觉受体1家族3型和味觉调节因子胰高血糖素样肽-1表达的减少与其对甜味的敏感性降低有关[45]。另外，气味在感知食物方面发挥重要作用，嗅觉功能障碍可能会影响饮食行为。研究发现，受试者嗅觉评分越低，对烹饪及各种食物的兴趣越低，对甜食的兴趣越高[46-47]。因此，bvFTD饮食障碍可能与外周嗅觉、味觉等感觉受损的补偿机制及食物的奖赏机制相关。

3 饮食障碍的评估及管理

临床和流行病学研究结果均表明，饮食和营养不仅影响疾病预后，还可参与疾病的发生和发展[48-51]。通过饮食干预可纠正由饮食障碍导致的病理生理过程中的代谢异常和认知降低[52-53]，是痴呆的非药物疗法之一，因此饮食障碍评估及管理是疾病管理的重要内容。

饮食障碍的诊断主要依赖于临床病史采集和照料者的报告，但症状轻微患者易被照料者及临床医师忽视而延误诊治，因此相关量表的使用有助于饮食障碍的评估。目前临床常用的饮食障碍评估量表包括神经精神症状量表、额叶行为量表、剑桥行为量表、曼彻斯特额颞叶痴呆行为访谈量表、食欲和饮食习惯问卷[13]以及爱丁堡痴呆进食评估量表[54]等。

饮食障碍与其他神经精神症状一样，是降低患者生活质量和加重照料者负担的主要原因之一，也是疾病预后的不良因素之一。一些开放性研究和临床证据均表明，5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟伏沙明、舍曲林和帕罗西汀)可能改善FTLD患者的饮食障碍[55]；也有报道指出，托吡酯通过增强NPY或谷氨酸系统抑制食欲、增强饱腹感等作用，可能对bvFTD患者暴饮暴食、食欲亢进有一定作用[56]。另外，提供多学科护理教育，结合行为、环境的非药物疗法也可能对改善患者饮食障碍有所帮助，提醒患者在吃饭时放慢速度、根据需要调整饮食结构、选择熟悉的食物及环境、保持正确的就餐姿势等均可改善饮食障碍、降低误吸风险，提高患者的生活质量[4]。

4 小 结

饮食障碍是bvFTD患者常见的精神行为症状之一，是营养不良、吸入性肺炎的重要原因。随着我国人口老龄化的加剧，bvFTD和其他神经退行性疾病患者越来越多，有相当一部分患有不同程度的饮食障碍，对饮食障碍的干预性研究有助于为患者提供更有针对性和有效性的防治措施，对减轻患者的痛苦、减轻照料者和社会的负担均具有重要意义。饮食干预和营养治疗具有易执行、经济、无明显不良反应等优点，未来可作为重要的辅助治疗手段。虽然目前许多临床研究已将营养支持作为痴呆的治疗靶点，但多为横断面研究，未来期待有更多的纵向研究，并可以与生物学标志物相结合，以进一步评估饮食干预和营养治疗在疾病治疗中的作用。