产后抑郁与肠道菌群相关性中西医研究进展

莫海霞，张 华，蓝雪琴，梁婉桃，王梦莹

(广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530022)

产后抑郁(Postpartum depressiom，PPD)是产后出现以哭泣、沮丧、悲伤、抑郁、激动、烦躁、应付能力差，重者甚至出现幻觉、自伤、自杀行为等一系列症状为特征的精神障碍疾病[1]。产妇出现抑郁情绪不仅影响产妇自身的角色适应，危害产妇心理健康，还影响妊娠结局和分娩方式，甚至出现自伤、自杀行为或者残害亲生孩子的严重后果。产后抑郁起病隐匿，多发生在产后2周内，产后4～6周症状明显，常于产后6个月左右症状开始缓解，部分患者可持续1～2年或更长，而且有20%～30%产后抑郁患者再次妊娠时出现复发[2]。2016年，我国全面实施二孩政策，全国住院分娩量明显增加，产后抑郁也呈上升趋势。国外有文献报道[3]，PPD发病率为2.1%～31.6%。徐素君等[4]通过调查研究显示，PPD在我国的发病率为6.50%～43.12%。总结产后抑郁的发病诱因主要为生物学因素、人口学因素和精神心理因素，生物学因素包括炎症反应、神经内分泌、遗传等；人口学因素包括夫妻和谐度、家庭环境、产妇年龄、知识水平、一胎性别等；精神心理因素包括外界及家庭压力、孕期变化或妊娠合并症导致的心理改变、产前情绪等。但目前产后抑郁的发病机制尚未完全明确。

现有相关研究表明肠道菌群在产后抑郁的病理过程中起着重要作用。笔者通过从产后抑郁的中西医发病诱因及机制、产后抑郁与肠道菌群相关性及治疗产后抑郁的方式等方面进行阐述，旨在探讨肠道菌群结构调控产后抑郁的发生机制，为中医药治疗产后抑郁症提供科学的理论依据。

1 产后抑郁的发生机制研究

1.1 中医相关病因病机

产后抑郁症属于祖国中医学“产后情志异常”范畴[5]。最早记载见于隋代《诸病源侯论·产后风虚瘀狂候》，书中有云：“产后气血俱虚，受风邪入并于阴则癫忽发……邪入并于阳则狂，发则言语倒错，或自高贤，或骂詈不避尊卑是也。产则伤损血气，阴阳俱虚，未平复者，为风邪所乘。”历代医家对本病虽无专论，但各代医籍中对产后情志异常的病因病机、症状、辨证及治疗均有记载，如宋代《妇人大全良方》列有“产后癫狂、产后狂言谵语有如神灵、产后不语、产后乍见鬼神”等相关病症。《重订严氏济生方》指出：“妊娠……而苦烦闷者，由母将理失宜，七情伤感，心惊胆怯而然也。”明代《校注妇人良方》在前人基础上，总结出：“人之所主者心，心之所主者血，心血一虚，神气不守，此惊悸所由作也。”《证治准绳》有“产后心神恍惚，言事失度，睡卧不安”的描述。《济阴纲目》则提出：“夫生神者气，养心者血，故气血盛则神明旺而思虑精，其血虚则神明衰思虑少。”清代《万氏女科》有云：“产后虚弱，败血停积，闭于心窍，神志不能明了，故多昏困。”《傅青主女科》记载：“由产忧惊劳倦，去血过多，则心中跳动不安，谓之怔忡；若惕然震惊，心中怯怯，如人将捕之状，谓之惊悸。”《医宗金鉴·妇科心法要诀》提出：“产后血虚，心气不守，神志怯弱，故令惊悸，恍惚不宁也。”根据我国历代医家专著记载，总结本病病因病机为心血不足、肝气郁结及血瘀，特点为“多虚多瘀”，病位与心、脾、肝、肾、脑等相关，可虚实夹杂，相兼为病。

1.1.1 心血不足 产时失血，血虚无以养气，气血亏虚，心血不足，心失所养，神明失守，故见产后情志异常。

1.1.2 肝气郁结 产后气虚，心虚胆怯，易复受产后情志所伤，气机不畅，加之产后血虚，肝血不足，肝失疏泄，肝不藏魂，魂不守舍，故见产后情志异常。

1.1.3 血瘀 产后元气亏虚，哺育幼孩，劳倦耗气，气虚无以行血，血行迟缓，气滞则血行涩滞，血滞成瘀，瘀血停滞，上攻于心，心神不宁；且产后气虚无力运血，致瘀血停滞胞宫，败血上攻，扰乱心神，神明失常，故见产后情志异常。

1.2 现代病因学研究

目前抑郁症神经元新生理论认为产后抑郁的发生与海马齿状回神经的发生及其产生的海马结构可塑性变化相关，且明确指出海马齿状回新生神经元数量的增加具有显著的抗抑郁作用[6]。从生物学遗传角度出发，部分学者认为人体细胞内的遗传物质发生染色体数目、结构异常甚至发生基因突变等改变均可引起疾病的发生发展[7]。此外，相关研究发现，具有精神病家族史产妇在分娩后并发产后抑郁症的风险明显增加。徐文炜等[8]通过研究发现，单相抑郁和双相情感障碍均为多基因遗传疾病，但双相情感障碍遗传率明显低于单相抑郁，且单相抑郁的二级亲属同病者主要集中在母系。在神经内分泌方面，研究发现妊娠期孕妇机体的神经系统激素及其介质水平调节主要是通过中枢神经轴系统反馈性调节完成，分娩前后雌激素、孕激素、神经活性类固醇等激素水平改变与产妇的情绪波动存在相关性。杜趁香等[9]通过实验发现，抑郁症患者血清花生四烯酸、二十碳五烯酸水平与汉密尔顿抑郁量表评分呈正相关关系(P<0.05)，血清维生素D、雌二醇水平与汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关关系(P<0.05)。另有研究发现，单胺类神经递质5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素、多巴胺(DA)等神经递质在情绪障碍发生发展的相互作用中具有重要的传递作用。

1.3 “肠道菌群-肠道-脑轴”机制研究

对产后抑郁的进一步研究发现，肠道菌群失调很可能是产后抑郁的直接和重要原因。美国哥伦比亚大学神经学家迈克·格尔松教授最先提出“肠脑轴”的概念，认为肠道菌群通过“肠道菌群-肠道-脑轴”机制影响大脑功能，即肠道菌群通过肠结构(肠道神经、分泌和免疫细胞)经迷走神经系统、免疫系统和神经内分泌系统作用于大脑，从而影响大脑功能。在Aizawa等[10]对抑郁患者及正常人群的大便研究发现，抑郁症患者大便中有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌均明显减低。在研究肠道菌群与抑郁症的关系中，发现补充肠道益生菌、调节肠道菌群可以改善抑郁状态[11]。故在研究肠道菌群结构的变化影响人体情绪的基础上，结合中医药学这一民族文化瑰宝，用现代医学的理论及方法，有望找到中医药作用于肠道菌群而调控产后抑郁情绪的新靶点，是中医产后抑郁研究的热点，更是临床亟待解决的问题。

2 产后抑郁与肠道菌群的相关性

2.1 机体的炎症反应在抑郁情绪与菌群失调的作用

人体肠道内具有数目众多的不同种类菌群，它们与宿主互利共生，肠道内菌群数量、比例和种类的变化均可影响着宿主的健康。在临床研究方面，Maes等[12]发现，重症抑郁症产妇血浆中阳性急性期蛋白浓度显著升高，故认为机体的炎症反应激活机制在抑郁症的发生发展中起到重要作用。卢锦华等[13]通过研究发现孕晚期血浆C-反应蛋白浓度每增加10 mg/L，产妇产后抑郁症的发生风险就增加13%，并提出了产后抑郁的发生水平与孕晚期C-反应蛋白水平升高有相关性。Groer等[14]研究围产褥期烦躁不安情绪的发生与炎症和已知端粒长度(TL)之间的关系，发现TL与围产褥期烦躁不安情绪之间存在显著的负相关，并且TL与IL-6水平之间存在相关性趋势，IL-6水平与负面情绪呈正相关关系。Achtyes等[15]通过开展横断面研究发现，血浆IL-6和IL-8的增加以及血清素、IL-2和喹啉酸的减少，增加了产后抑郁症发生的风险，并且与抑郁症状的严重程度相关，而且血清素水平较低的女性自杀行为的风险也增加了。部分临床研究发现抑郁症患者肠道菌群失调后，白介素-1、肿瘤坏死因子-α等炎症因子水平显著升高，中枢神经白介素-1β、干扰素-γ等表达也同样呈现上升趋势[16]。动物实验研究发现，大鼠腹腔注射细菌产生的脂多糖或卡介苗后，大鼠可出现抑郁样行为，且炎症反应指标明显改变。Levine等[17]研究发现金双歧活菌制剂可使抑郁症模型小鼠血清中IL-6、TNF-α、C反应蛋白水平显著降低，并且对白介素-4、白介素-10等也有一定的调节作用。上述实验说明肠道菌群与机体炎性反应、产后抑郁之间有着密切联系。

2.2 单胺神经递质及其受体对肠道菌群致抑郁的影响

研究发现，情绪抑郁障碍机体在应激条件下，可引起肠道菌群结构发生变化，通过调控肠上皮细胞，引起肠黏膜肥大细胞的活化，产生并激活神经递质，再通过作用于人体代谢这些化合物的方式，从而影响神经递质进入大脑的数量。肠道菌群参与中枢神经系统的交流是通过产生相关神经递质及其他神经活性化学物质，如肠内存在的一类特殊的分泌细胞肠嗜铬细胞，参与分泌神经递质五羟色胺(5-HT)，使得人体90%以上的血清素都存在于肠道中[18]。研究发现如果长期处于抑郁状态，不但精神心理及机体功能受到严重影响，而且神经系统、内分泌功能也出现紊乱，甚至还会造成肠道黏膜屏障功能的严重破坏，影响身心健康[19]。国外报道肠道柠檬酸杆菌感染能够引起小鼠神经递质含量减少最终出现抑郁样行为[20]。故在目前的分子生物学研究中已证实了肠道菌群参与了中枢神经系统的调控，并发现抑郁症等精神性疾病与肠道菌群的结构有关，通过调节肠道菌群多样性可以改善抑郁状态。

2.3 菌群失调从HPA轴功能障碍影响致抑郁情绪

目前研究发现，肠道菌群结构失调可激活免疫系统，最终引起下丘脑-垂体-肾上腺(HPA轴)的过度活化，表现出抑郁情绪行为。相关实验发现，肠道菌群失调会明显增强HPA轴活性、降低脑源性神经营养因子水平，经过补充双歧杆菌后HPA轴功能得到显著改善[21]。Dinan[22]研究还发现情绪压力会导致肠道的通透性增加，从而使细菌及其抗原越过上皮屏障，激活黏膜免疫反应，进而改变微生物组成，并导致增强的HPA驱动力。相关母婴分离实验发现，新生儿受到压力应激，同样导致肠道菌群失调，在给予乳酸杆菌干预后，肠道菌群结构明显恢复[23]。

3 干预方法

3.1 现代医学

目前临床治疗产后抑郁症，主要参照抑郁症的治疗标准开展西医治疗方案，较为常用的是抗抑郁西药疗法联合心理疏导干预疗法。而在西医药物疗法中主要包括两类药物，5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)与三环类抗抑郁药[24]。虽然西医药物在改善产后抑郁症状方面具有一定的疗效，但普遍具有价格昂贵、不良反应大及影响母乳喂养等缺点，故较多产后抑郁患者不愿意接受西医抗抑郁药物治疗。

3.2 中医药介导肠道菌群干预产后抑郁

3.2.1 中药干预 随着对中医药现代药理的深入研究，中药疗效日趋显著，越来越多的人倾向于接受中药治疗方案。现代药理研究发现，中药复方或中药单体因其具有多方位、多靶点作用机制的特点，在临床改善产后抑郁患者症状方面具有显著疗效。对脾虚小鼠肠道菌群研究发现，乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌数量均明显减少，肠杆菌、肠球菌数量均明显升高，经香砂六君子汤治疗后，上述肠道菌群异常状态均明显改善[25]。刘佳琳[26]通过研究发现，栀子豉汤提取物可以显著提高产短链脂肪酸的细菌和抗炎菌等有益菌水平，降低致炎菌水平，并最终通过BDNF及5-HT紊乱的调控作用改善抑郁状态。Chang等[27]研究发现，灵芝菌丝体(WEGL)的水提取物可以降低有害菌比例，维持肠道屏障的完整性并减少代谢性内毒素血症，同时通过从WEGL处理的小鼠到病态小鼠的水平粪便转移后，实验小鼠症状得到明显改善。冯兴忠等[28]发现，补气类中药具有大量苷类及多种微量元素，这些苷类及微量元素能够明显增加肠内双歧杆菌、枯草芽孢杆菌等益生菌数量、改变益生菌结构，促进肠黏膜损伤的修复，改善抑郁行为。对疏肝解郁类中药的研究发现，逍遥散中柴胡含有大量柴胡皂苷、木脂素类等具有调节中枢神经功能、抗炎作用的化学成分，且逍遥散能够恢复肠道菌群正常结构、降低内毒素；复方逍遥散可抑制慢性温和不可预知应激对肠道菌群的影响，扶植正常菌群生长和调整菌群结构，最终达到抗抑郁的作用[29-30]。

3.2.2 针灸 目前针灸治疗产后抑郁症的机制尚未完全明确，但已有研究表明，其与肠道菌群调节机体产后激素波动引起的神经内分泌系统紊乱具有相关性。动物实验研究发现，针灸通过调节脑肠肽含量，改善肠道菌群紊乱，改善胃肠动力障碍，并调节肠道中的益生菌群结构，使机体相关炎症因子水平降低，从而达到保护机体作用[31]。张贵锋等[32]通过干预产后抑郁大鼠方向行为发现，通元针法联合隔药盐灸神阙可以调控下丘脑-垂体-肾上腺轴相关激素水平的影响，最终改善产后抑郁症症状。魏大能等[33]基于“脑-肠轴理论”探讨针灸改善溃疡性结肠炎(UC)模型小鼠焦虑情绪机制的研究发现，电针能较好改善UC模型小鼠的肠道炎性症状和焦虑样行为，并够促进肠道菌群多样性的恢复，同时可以调节HPA轴影响。临床研究方面，苗萌萌[34]通过近红外脑功能检测技术发现，针灸治疗可以调节患者前额叶血氧饱和水平，提高前额叶对情绪中枢的调控能力，最终达到减轻临床抑郁症状的疗效。岳利峰等[35]治疗围绝经期情绪障碍，通过疏肝调经针灸方案与常规西药帕罗西汀、利维爱相比较发现，疏肝调经针灸改善情绪障碍临床疗效与常规西药相同，且针灸联合西药治疗效果更显著。因而我们认为，针灸通过调和阴阳、调理气血、疏通经络、调整脏腑等功效，调控肠道菌群结构，发挥调节情志的作用。

3.2.3 中医综合疗法 目前研究发现使用推拿手法、五音疗法、耳针及耳穴压籽等中医综合疗法，对产后抑郁也有一定的治疗作用。薛恬珏等[36]通过动物研究发现，振腹推拿可调节大鼠肠道菌群结构，增加有益菌拟杆菌、双歧杆菌、苏黎世杆菌的相对丰度，降低厚壁菌门/拟杆菌的比值、布劳特氏菌、脱硫化弧菌等菌种的相对丰度，增强肠道屏障功能，调节肠道稳态。五音疗法是目前治疗心理疾病的常规疗法之一，以中医五行学说为核心，通过五行生克制化理论，将角、徵、宫、商、羽五音分别与五行、五脏、五志相对应，选取相应音律，调节身心疾病，现有研究表明五音疗法对于改善产后抑郁具有较好的临床疗效[37-38]。耳穴疗法是依据生物全息理论创建，认为人体各脏器的生理病理变化均在耳部具备相应的投影区，而耳针及耳穴压籽疗法则根据该理论，采用毫针或王不留行籽刺激人体耳部的特定部位，达到治疗疾病的目的。现代医学研究发现，耳内存在大量的神经组织和神经感受器，当耳部受到刺激时可通过神经-体液系统对全身脏器、神经感受器的功能进行反馈及调控，从而影响机体的功能。刘铭等[39]通过耳针治疗能改善抑郁患者临床症状。

3.2.4 治未病疗法 治未病是中医重要理论之一，是中医临床的核心思想，出自《素问·四气调神大论》，书中有云：“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱。”指出中医治病需整体及动态把握疾病的发生发展情况，注重救病于未萌，或先安未受邪之地，防止传变，或培育正气，防病复发。故在围产期进行母婴保健教育，在产妇分娩之前做好身体的充分准备，对其进行心理疏导和心理疗法，是减少和预防产后抑郁的有效方法。

4 展望

随着我国两孩政策的全面开放，高龄孕产妇数量不断增多，产后抑郁的发生概率随之增大，目前治疗产后抑郁的药物多以西药为主，普遍存在疗效低、疗程长、起效慢、花费高、副作用明显甚至影响产后哺乳等诸多问题，多数患者及家属不愿接受。目前使用中医药介导肠道菌群干预产后抑郁的机理尚未明确，故在研究肠道菌群结构的变化影响人体情绪的基础上，结合中医药学这一民族文化瑰宝，用现代医学的理论及方法，有望找到中医药作用于肠道菌群而调控产后抑郁情绪的新靶点，是中医治疗产后抑郁症的研究热点，更是临床亟待解决的问题。