膝骨性关节炎药物治疗进展

戴守达，陈刚，周正顺

(解放军第八六医院骨科，安徽 当涂 243011)

骨性关节炎是目前全球范围内致畸率、致残率较高的慢性、进行性关节疾病之一，以软骨细胞减少、关节基质崩解为主要特征，膝骨性关节炎是常见类型，以关节肿胀、疼痛、僵硬等为主要临床表现，对患者的日常工作和生活质量均有严重影响，并给患者家庭和社会带来巨大的经济负担[1-2]。我国60岁及以上人群膝骨性关节炎的患病率为35%～50%[3]。美国关节病的总体患病率为15%，其中超过40%属于膝骨性关节炎，且患病率与年龄成正比，女性高于男性，65岁以上人群的患病率超过68%[4]。目前，膝骨性关节炎的发病机制尚未完全明确，多认为与机械损伤、生物因素等有关;同时认为该病的发生、发展还可能与机体关节软骨病理变化导致的生物力学紊乱有关[5]。此外，性别、年龄、体质指数等因素也与膝骨性关节炎的发生相关。目前，膝骨性关节炎的治疗手段多样，在药物治疗方面以非甾体抗炎药为主，还有很多新药正在研发或已经开始用于膝骨性关节炎的治疗，其各具优缺点。现就膝骨性关节炎的药物治疗进展进行综述，以指导临床应用。

1 Kellgren-Lawrence分级结合临床症状制订治疗方案

目前，膝骨性关节炎的主流治疗方法包括手术治疗和保守治疗，Kellgren-Lawrence(K-L)分级可将膝骨性关节炎分为5级，以0～4分计分，病情严重程度与分值呈正相关。临床上多结合患者具体情况与K-L分级制订治疗方案，但目前尚无统一标准。①K-L 1级：主张控制体重，尽可能避免不合理运动及外力导致的膝关节损伤，叮嘱患者适量运动，并注意规律作息。此外，还可以辅以理疗、中医针灸、热疗、药浴、超声波、水疗等治疗。②K-L 2级：结合患者临床症状，建议给予对症药物治疗，包括口服非甾体抗炎药、软骨保护药等。③K-L 3级：结合患者临床症状，多给予药物关节腔内注射治疗，症状相对严重者可选择实施关节镜下关节腔清理。④K-L 4级：因该级患者关节病变相对严重，故一般建议结合患者临床症状实施股骨(胫骨)截骨术或骨髁置换术。⑤K-L 5级：此类患者关节病变严重，建议行全膝关节置换术治疗[6-8]。

2 口服用药

膝骨性关节炎药物治疗以口服用药为主，常见的口服用药包括非甾体抗炎药、解热镇痛药、软骨保护药、硫酸软骨素等，不同药物治疗膝骨性关节炎的药理机制不同，效果也各异。

2.1非甾体抗炎药 非甾体抗炎药具有镇痛、抗炎的功效，是缓解膝骨性关节炎患者疼痛的常用药物[9]。目前，临床常用的非甾体抗炎药包括美洛昔康、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、萘丁美酮、塞来昔布等，上述药物均能够抑制环加氧酶的活性，抑制血栓素A2、前列环素以及前列腺素的生成，从而发挥抗炎、镇痛的作用[10]。非甾体抗炎药物并不会影响软骨基质蛋白聚糖的合成，反之能促进促软骨基质蛋白聚糖的合成。张建环等[11]比较了中药和非甾体抗炎药治疗膝骨性关节炎的效果发现，非甾体抗炎药的应用频率为38.5%，药物使用不良反应发生率为13.5%，而中药的使用频率为61.5%，但不良反应发生率仅为6.5%。该研究表明非甾体抗炎药镇痛优势明显，但可能在安全性方面有待提高。

传统非甾体抗炎药对环加氧酶的两种同工酶的抑制无选择特异性，服用药物后可刺激胃肠道，患者常发生一系列胃肠道相关的不良反应，部分患者甚至可能发生溃疡、穿孔等，若同时给予皮质激素，不良反应将明显加重[12]。塞来昔布是最新研制的非甾体抗炎药的代表，该药的胃肠道反应较传统非甾体抗炎药少，但可能会增加心血管不良事件的发生风险[13]。杨玉鹏和田烨[14]研究发现，塞来昔布治疗膝骨性关节炎的安全性和疗效均较双氯芬酸钠好，且无胃肠道反应，在临床实际中，临床医师可先评估患者的胃肠功能与胃肠耐受情况，对于无法耐受或胃肠功能不佳者使用适量的胃肠黏膜保护剂或质子泵抑制剂，以保护胃肠功能，或使用胃肠道刺激性较小的选择性环加氧酶-2抑制剂。需要注意的是，上述药物长时间使用均可导致不同程度的肝肾损害，故建议在使用非甾体抗炎药期间应定期监测患者的肝肾功能。此外，非甾体抗炎药还有其他不良反应，如嗜睡、头痛、头晕、高血压、水肿等，若患者用药期间出现上述情况，应及时干预或停药，更换药物。

2.2解热镇痛药 阿司匹林、对乙酰氨基酚均是解热镇痛药的代表，其中对乙酰氨基酚是缓解膝骨性关节炎疼痛的常用镇痛药，其能抑制前列腺素的合成，优点是镇痛效果理想、价格低廉，偶见荨麻疹、皮疹等不良反应，少部分患者还会出现血小板减少、白细胞计数减少等，长时间大量使用还可能引起肝损伤，故该药用于镇痛治疗一般建议不超过5 d[15-16]。膝骨性关节炎的早期传统用药为阿司匹林，该药对缓解患者疼痛效果较好，但其局限在于药物使用后极易发生肾脏、胃肠道、中枢神经系统等不良反应，此类药物只能作为膝骨性关节炎的临时止痛药，因其无法很好地延缓病情进展，故并不能作为长期治疗用药[17]。

2.3软骨保护药 适当使用软骨保护药能够帮助膝骨性关节炎患者修复损伤的膝关节软骨，促进膝关节功能恢复，软骨保护药在膝骨性关节炎的治疗中不仅发挥抗炎镇痛作用，还可延缓病情进展[18]。氨基葡萄糖、双醋瑞因等是主要用于膝骨性关节炎的软骨保护药，两者可保持关节润滑黏液的黏度，抑制滑膜水肿与炎症，大大降低软骨破坏程度，长时间使用能延缓膝骨性关节炎病情发展[19]。刘峰[20]研究证实，硫酸氨基葡萄糖胶囊用于膝骨性关节炎的效果理想，尤其对于早期膝骨性关节炎的效果更好。郭丽[21]研究发现，硫酸氨基葡萄糖用于膝骨性关节炎的效果较塞来昔布胶囊更好，有效率高达93.1%(54/58)，且治疗期间患者无不良反应发生，提示该药物同时具备有效性和安全性。双醋瑞因能抑制胱天蛋白酶3的活性，降低核因子κB及核因子κB抑制蛋白α的磷酸化水平，下调下游靶蛋白Bax、基质金属蛋白酶-13及基质金属蛋白酶-9的表达，上调Bcl-2的表达，抑制软骨细胞的凋亡与细胞外基质降解，提高软骨细胞活力，达到保护软骨、改善膝骨性关节炎患者病情的目的[22]。但值得注意的是，少部分患者使用双醋瑞因后会发生短暂腹泻，故多建议饭后服用。

2.4硫酸软骨素 硫酸软骨素是一种广泛用于膝骨性关节炎治疗的糖胺聚糖软骨保护剂。硫酸软骨素被机体吸收可直接作用于受损的关节软骨，从而达到抑制膝骨性关节炎病情进展的目的，药理机制与硫酸氨基葡萄糖相似[23]。硫酸软骨素能够缓解膝骨性关节炎患者的症状，且能生成与软骨保护相关的软骨蛋白多糖。在软骨亲水性功能中，蛋白聚糖起重要作用，故蛋白聚糖化合物合成增加则利于改善膝骨性关节炎症状，硫酸软骨素能够抑制膝骨性关节炎基质蛋白的减少，减少前列腺素生成，阻止软骨细胞和滑膜细胞与核因子κB DNA结合。与安慰剂相比，硫酸软骨素在改善Lequesne指数与缓解疼痛方面效果更佳，但使用后腹泻的发生风险也相对较高[24]。Rovati等[25]研究显示，虽然硫酸软骨素的治疗疗程相对较长，但在整个研究期间药物的有效率呈渐进性升高趋势，即使是在治疗起效后停药，药效持续时间也较非甾体抗炎药长。

3 关节腔内药物注射

膝骨性关节炎的治疗除口服药物外，还可采用经关节腔内注射药物的方式。关节腔内注射是一种常用、有效的给药方法，药物经关节腔注射后可直接接触病灶，在病灶组织处发挥药效，效果理想，且能够有效避免因长时间口服用药而造成的一系列不良反应，安全性相对可靠。目前主要用于膝骨性关节炎关节腔内注射的药物包括透明质酸、玻璃酸钠、激素类药物、医用几丁糖、自体富血小板血浆等。

3.1透明质酸 机体的软骨基质和关节溶液中含有透明质酸。透明质酸制剂使用安全，几乎无不良反应。对于轻度膝骨性关节炎患者可早期使用透明质酸钠关节腔内注射治疗，填充患者患侧关节，帮助患者尽早恢复关节滑液弹性与黏性，缓解疼痛，同时透明质酸钠还有抗炎之效[26]。李伟等[27]证实，补充外源性透明质酸钠会加速内源性透明质酸钠的合成与分泌，增强滑膜软骨的保护作用。此外，透明质酸钠还能抑制软骨降解酶的合成与软骨细胞凋亡。通常对于传统常规治疗方法效果不理想或给予止痛药物、激素类药物治疗效果不佳者，均可给予关节腔内注射透明质酸钠。但部分研究认为，透明质酸钠并不能有效延缓膝骨性关节炎病情的发展，部分患者甚至会发生皮疹等不良反应[28]。故该药的应用仍存在较大争议，有待深入研究。

3.2玻璃酸钠 玻璃酸钠是关节润滑剂，其对关节的覆盖保护作用理想，可改善关节摩擦与骨代谢，抑制软骨变性。注射玻璃酸钠后2个月内患者疼痛症状明显改善，机体炎症细胞因子水平降低，但治疗后3个月左右药效基本消失，此时机体炎症细胞因子的水平将重新回升至治疗前水平[29]。刘榆[30]给予中度膝骨性关节炎患者关节腔内注射玻璃酸钠，结果显示，药物注射后可获得理想的远期治疗效果，这对改善患者的生活质量意义重大。但需要注意的是，玻璃酸钠关节腔内注射短期疗效并不十分理想。研究发现，短期内玻璃酸钠注射治疗膝骨性关节炎与安慰剂治疗相比差异不大，提示该药短期疗效不佳[31]。但玻璃酸钠注射后不会导致较多且严重的不良反应，偶有皮疹发生。

3.3激素类药物 激素具有缓解疼痛、抑制炎症等作用。目前，常用于膝骨性关节炎关节腔内注射的激素类药物以糖皮质激素为主，但多为联合用药，常见药物为糖皮质激素，该药长效且吸收缓慢。激素多次经关节腔内注射治疗可能会加重患者关节退变情况，软骨基质合成受到抑制，严重者可能导致皮质类固醇关节病风险增加。故这类药物在实际临床主要用于局部红肿与剧烈疼痛者，以减轻炎症，缓解疼痛[32]。杨顺刚等[33]使用糖皮质激素联合透明质酸钠关节腔内注射治疗膝骨性关节炎，结果发现，药物联合能快速缓解患者的疼痛，改善关节功能。单龙飞等[34]研究显示，关节腔内注射复方倍他米松+玻璃酸钠与单用玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的治疗效果均佳，前者治疗效果更优。

3.4医用几丁糖 医用几丁糖是临床常用的关节腔内注射药物，是一种大分子多糖，其生物相容性与生物活性均理想，药物使用后可促进内皮细胞生长，抑制成纤维细胞生长，帮助软骨组织修复，减少患者局部出血，改善软骨代谢，减少关节粘连，安全性好，易于吸收与利用，关节保护效果理想，同时几丁糖还具备一定的抗菌效果，少部分患者会发生轻微的变态反应，安全性相对理想[35-36]。李尚娥等[37]的研究显示，几丁糖治疗膝骨性关节炎的疗效确切，在缓解患者关节疼痛方面有重要价值，更利于患者关节功能恢复。

3.5自体富血小板血浆 自体富血小板血浆是将患者自体血通过高度离心而制成的浓缩血浆，这类血浆富含血小板与其他生长因子，具有调节炎症水平、组织细胞修复等功效。相关研究指出，激活自体富血小板血浆后将释放大量生长因子[38]。近年来自体富血小板血浆被国内学者用于关节腔内注射治疗膝骨性关节炎。邹国友等[39]比较膝骨性关节炎患者关节腔内注射透明质酸钠与自体富血小板血浆的效果，结果显示，自体富血小板血浆的注射效果更好，且缓解症状更为持久，患者疼痛感缓解更显著。在安全性方面，自体富血小板血浆安全性高，仅有少部分患者出现轻微局部红肿、疼痛、皮肤温度升高等不良反应。目前，国内虽未大范围推广使用自体富血小板血浆关节腔内注射治疗膝骨性关节炎，但该药具有极佳的应用前景。

4 小 结

治疗膝骨性关节炎的方法多样，但这些治疗手段均是在疾病发生之后所采取的一系列补救措施，且全部的治疗方法，无论是药物内服治疗还是关节腔内注射治疗均有其不足与局限性。虽然上述多种药物用于膝骨性关节炎的治疗均有其优点，但目前仍无逆转病情、治愈疾病的特效药物，药物治疗的开展也只是在一段时间内帮助患者控制病情进展、缓解症状、改善病情。中晚期膝骨性关节炎患者的药物治疗效果欠佳，可能会在一定程度上影响患者活动能力，若患者条件允许可考虑手术治疗。