新型冠状病毒肺炎治疗中的药物不良反应与防治

侯静静 ，龚慧 ，赵翊畅 ，徐萍 ，张毕奎 ，颜苗 *

（1. 中南大学湘雅二医院药学部，湖南 长沙 410011；2. 中南大学临床药学研究所，湖南 长沙 410011；3. 湖南省毒物咨询中心，湖南 长沙 410011）

2019 年12 月以来，一种新型冠状病毒（SARSCoV-2）肆虐全国，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）[1]疫情不断蔓延，境外也相继发现了此类病例，严重威胁着人类健康。SARS-CoV-2 传播速度快，病情复杂，感染人群多样。目前临床治疗多为对症支持，尚缺乏有效抗病毒药物。经临床一线人员及科研人员的不断探索与总结，多种药物已用于临床治疗或进入临床试验阶段，但有些治疗药物的有效率和给药方案未经充分验证，可能会导致疗效不佳或出现严重不良事件。一项针对COVID-19 的报道表明，99 例患者中43 例明确出现了不同程度的肝损伤[2]；另一项解析COVID-19 肝损伤原因的研究则表示不排除药物因素，尤其COVID-19 以危重症、老年或伴有基础疾病的患者为主[3]，为治疗增加了难度。

2003 年严重急性呼吸综合征（SARS）暴发期间，药物治疗挽救了很多患者的生命，发挥了重要作用，但在部分患者中也导致了严重的药物不良反应，包括股骨头坏死和肺纤维化[4]。王睿等[5]回顾性分析小汤山医院治疗的680 例SARS 患者中，共有193例（251 例次）发生不良反应，总不良反应发生率为28.4%。药物不良反应是治疗中不可忽视的重要问题。本文将根据COVID-19 治疗药物的不同种类，其中重点包括抗病毒药物、糖皮质激素、中药等，分别阐述其可能产生的药物不良反应及相应防治策略，为临床治疗方案的合理选择提供参考。

1 抗病毒药物

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》[6]（以下简称“第六版方案”）中指出，可试用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔等药物。

1.1 磷酸氯喹

磷酸氯喹，由氯喹与磷酸成盐，是一种已有70多年历史治疗疟疾的老药，研究发现其在体外活性测试中显示可以有效抑制SARS-CoV-2[7]，提示可将磷酸氯喹作为治疗COVID-19 临床试用的抗病毒药物。根据此前已有的磷酸氯喹抗病毒机制研究显示，磷酸氯喹用于COVID-19 治疗的可能作用机制包括：通过增加SARS-CoV-2 与受体细胞融合所需内吞体的pH，以及干扰细胞受体的糖基化抑制病毒感染[8]；其免疫抑制作用有可能会减少过激免疫反应，从而降低病理性损伤[7]。

1.1.1 给药方案 第六版方案试用药物中列入磷酸氯喹，成人500 mg，每日2 次，疗程不超过10 天。本品应注意肾功能减退患者减量，给药期间需隔天监测血常规，如白细胞进行性减少，贫血和血小板减少进行性加重，则减量或停药，并密切监测血常规。

有研究报道磷酸氯喹血药浓度为 60 μmol · L-1时患者死亡[9]；在一项体外实验报道中，磷酸氯喹对SARS-CoV-2 的 EC50为 1.13 μmol · L-1[7]。Mackenzie[10]报道，磷酸氯喹给药500 mg，每日1 次，剂量达稳态时，其血药浓度可达到10 μmol · L-1。应当注意的是，多项研究表明磷酸氯喹的药代动力学十分特殊[11-12]，可广泛分布于全身组织，在肺、肾等中的浓度高于血浆浓度达 200 ～ 700 倍[13]。磷酸氯喹治疗COVID-19 时，患者肺、肾等器官的组织浓度可能远远大于其 EC50即 1.13 μmol · L-1，这可能是非必要的过高暴露。磷酸氯喹的治疗安全窗较小，半衰期可达数天至数周，随用药剂量增大而延长，如果长时间连续服用，有可能造成药物蓄积性不良反应。因此，第六版方案给出的给药方案，剂量可能偏大。同时，考虑磷酸氯喹的体内药代动力学复杂，受肝药酶、病理生理和种族等因素影响，此给药方案的有效性和安全性仍需临床上进一步验证。另外，个体间血药浓度差异大，故建议开展治疗药物监测（TDM）或监测患者发生的药物不良反应，必要时减少剂量、频次或缩短疗程，遇严重药物不良反应时，立即停药或进行给药方案调整，同时还需注意药物间相互作用。此外，羟氯喹获批适应证为类风湿性关节炎等，可长期用药，因其作用机制相同，不良反应较小，临床已有羟氯喹代替磷酸氯喹治疗COVID-19 的案例。

1.1.2 常见不良反应 湖北省卫生健康委员会表示至2020 年2 月22 日没有出现服用磷酸氯喹的严重不良反应现象，但氯喹治疗浓度范围极其狭窄，不良反应种类较多，主要与胃肠道、皮肤、精神、视力等相关，包括头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、耳鸣、烦躁等，且从儿童到老年患者均有不同程度的发生，但反应大多较轻，停药后可自行消失。其中因氯喹可由泪腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出现弥漫性白色颗粒[13]。另外，氯喹会引起严重的低血糖症状，应提前告知患者低血糖的发生风险以及相关的临床体征和症状，及时处理。

磷酸氯喹片口服吸收率可达90%，但会出现恶心、呕吐或腹泻等不良反应，故可与食物同服。氯喹作为弱碱性药物，服药前后4 h 不服用抗酸药物以防影响其吸收。氯喹组织分布非常广泛，半衰期可达数天至数周，剂量过高、疗程过长导致在肝、脾、肾、肺、含黑色素的组织如视网膜以及内耳等部位的蓄积，易出现不可逆的不良反应，其中可致视网膜轻度水肿和色素聚集，出现暗点，影响视力，另有出现视网膜病（黄斑病变）的报道[14]，视网膜及听力损伤均与长程用药相关。韩国关于磷酸氯喹预防流感的临床试验发现，磷酸氯喹500 mg · d-1，持续1 周，此后500 mg/周，共计12 周的给药方案，可引起更多的不良反应（发生率45%），主要表现为头痛、头晕、恶心、腹泻和视物模糊，且发生1例怀疑磷酸氯喹相关的肝炎严重不良事件[15]。这提示了将磷酸氯喹应用于新冠病毒治疗时，每日1 000 mg 的剂量可能会出现更高的不良反应发生率，提醒临床试用中应注意观察剂量范围与安全性。

1.1.3 用药前评估 临床应用磷酸氯喹前需注意做好用药前评估。对于已知患有视网膜疾病、听力减退或听力丧失等听力损伤的患者，应慎用氯喹，用药过程中出现听力进一步减退则立即停用。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏者禁用氯喹[16]。洋地黄化后应用氯喹可引起心脏传导阻滞，且应避免与引起传导阻滞和QT 间期（即心电图自QRS 波的起点至T 波的终点所占的时间，代表心室去极化和复极化过程的总时程）延长的药物合用（如克拉霉素、伊曲康唑、莫西沙星等），避免用于相关心脏基础疾病的患者[13]。对于氯喹过量，目前没有特定的解毒剂，积极的对症和支持治疗是治疗的主要手段，包括气道管理（昏迷、癫痫等）、服用抗精神病药物（严重精神躁动）、血压/血液管理（低血压）、活性炭吸附或洗胃等，但由于氯喹组织分布广泛，血液透析和血液灌流无效。

1.2 洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦为复合制剂，2 种成分均为HIV 蛋白酶抑制剂，前者是抗逆转录病毒的主要药物，后者主要作为药代动力学增强剂，通过抑制前者的代谢，增加其血药浓度而提高抗病毒作用[17]，故推测与疗效相关的血药浓度监测，以监测洛匹那韦为主。联合用药时，因洛匹那韦/利托那韦两成分均为细胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4）的抑制剂，可导致伏立康唑血药浓度降低，可使药物血药浓度增加的有芬太尼、利伐沙班、阿托伐他汀、辛伐他汀、咪达唑仑、红霉素、克拉霉素、沙美特罗、伊曲康唑、非洛地平、硝苯地平、胺碘酮等[18]，故联合用药需特别谨慎，密切监测。该药常见的为消化道系统药物不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等，与剂量大小和疗程相关。作为抗病毒药物时该药不良反应相对较大，严重不良反应包括高血糖、高血脂、心律失常增加PR 间期（即心电图中从P 波起点到QRS 波起点之间的过程，代表心房开始除极到心室开始除极的时间）、2 度或3 度心脏传导阻滞，以及诱发胰腺炎等致命性疾病[19]，因此用药期间应密切监测三酰甘油、胆固醇、血糖、血常规、肝功能等相关指标，特别对肝功能不全、低钾血症、有心脏相关疾病患者或老年患者应十分谨慎。

张剑等[20]最新报道了1 例COVID-19 治愈患者在服用洛匹那韦/利托那韦次日后出现了腹泻的情况，使用蒙脱石散治疗5 d 后，腹泻症状得到了控制。另一项有关洛匹那韦/利托那韦与阿比多尔的回顾性研究结果中，两试验组在改善临床症状（如体温恢复正常）和加快病毒清除方面均与对照组无显著差异，而洛匹那韦/利托那韦组的不良反应发生率更高，多为恶心、腹泻等消化道症状，所有出现不良反应的患者停药或给予对症支持后好转[21]。考虑与治疗HIV 感染相比，洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19时疗程较短，不良反应可能较轻且发生率较低，若治疗期间患者出现轻微不良反应或可对症治疗，继续用药，这提示临床应用需权衡利弊。

1.3 阿比多尔

阿比多尔是一种血凝素抑制剂，可抑制病毒与宿主细胞膜的融合而抑制病毒遗传物质的合成，具有广谱的抗病毒活性。作为第六版方案中的推荐药物之一，该药主要不良反应表现为心率变慢、恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶增高，用药期间需监测肝功能，但其不良反应发生率相对较少，在俄罗斯和我国应用多年均未见与药品相关的严重不良事件的报道[22-23]。李兰娟团队研究提示，阿比多尔引起的消化道反应以对症处理为主，在药物相互作用方面，须避免阿比多尔与美托洛尔、普萘洛尔等β 受体拮抗剂合用，心率低于60 次/min 时建议停药[24]。另外，含铝制剂会影响阿比多尔的药物吸收，茶碱类药物会提高阿比多尔的血药浓度，考虑阿比多尔经CYP3A4 代谢，与相关抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，需要注意监测或调整剂量。

1.4 α-干扰素

α-干扰素（IFN-α）属于I 型干扰素，通过与感染细胞表面受体结合，促进表达多种抗病毒蛋白质，以抑制病毒复制，具有广谱的抗病毒和免疫调节功能。吴斌等[25]基于美国食品药品管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）发现IFN-α 相关报告例数中，以全身性及给药部位各种反应（如疲乏、发热、流感样症状）、血液及淋巴系统事件报告例数相对较多，部分高频不良事件（疲乏占9.90%，发热占5.30%，流感样症状占4.33%）与COVID-19 症状相似，临床可能存在误判风险；死亡或威胁生命的事件报告病例占比超过10%，另有近30%的患者导致了入院或住院时间延长，这或许与药品导致的不良事件相关，但也应考虑到IFN-α 的治疗受众人群如肿瘤患者的预后影响。

IFN-α 相对分子质量较大，与皮下注射比较，其雾化吸入给药时肺部吸收很少，相对生物利用度低，理论上推测不良反应发生率较低。第六版方案也建议试用IFN-α 雾化吸入。房晓伟等[26]报道24例危症和急症患者应用洛匹那韦联用IFN-α 雾化吸入和（或）中医药的抗病毒治疗，疗效较佳。但需注意的是我国尚无雾化吸入用IFN-α 制剂的药品，临床用药为注射用IFN-α 作为雾化制剂使用，需纳入“超说明书用药”管理。此外，IFN-α 临床一线用药仍应警惕其致过敏风险及药物相互作用导致的药物不良反应，须监测血细胞、甲状腺功能指标，并密切监测肝功能指标。

1.5 利巴韦林

利巴韦林是嘌呤核苷类似物，能抑制病毒DNA和RNA 复制，具有广泛的抗病毒活性，临床上常用于病毒性腮腺炎、肝炎、带状疱疹、流行性感冒的治疗。在治疗SARS 时发现，与单独使用利巴韦林相比，同时联合洛匹那韦/利托那韦治疗的患者死亡风险较低[27]。但需注意的是，利巴韦林与IFNα2b或PEG-INFα 合用患者，如出现胰腺炎的体征或症状应暂停用药，如确认为胰腺炎即应停药[28]。熊堉等[29]对SARS 和中东呼吸综合征（MERS）中治疗的系统评价发现，皮下注射IFN-α 与利巴韦林联合使用在个别研究中证实有效，不良反应多为可耐受的血红蛋白下降，转氨酶升高，淀粉酶升高。利巴韦林常见的不良反应，如贫血、乏力、心律失常等，停药后即消失，但仍需警惕其药物不良反应，并定期监测各项血常规等，以避免因不良反应导致的停药或疾病进程误判。

2 糖皮质激素

在SARS 和MERS 暴发期间广泛应用大剂量糖皮质激素，挽救了很多患者的生命，但也引起了严重的药物不良反应，Russell 等[30]发现流感患者的死亡率和继发感染率增加，SARS-CoV 和MERSCoV 的清除受损，以及幸存者出现了相关并发症，故不建议在临床试验外使用糖皮质激素治疗SARSCoV-2 引起的肺损伤或休克。

第六版方案也指出，对于重症或急症的患者，酌情短期（3 ～ 5 d）内使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 1 ～ 2 mg · kg-1· d-1。张剑等[20]报道1 例COVID-19 治愈患者应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注，每次40 mg，1 日1 次，疗程3 d，符合方案的要求。同时，针对可能出现的黏膜病变或急性胃出血等消化系统不良反应，给予20 mg 注射用法莫替丁预防性用药，静脉滴注，1 日1 次，疗程5 d，停药后未见消化道不良反应。提示，应用糖皮质激素治疗COVID-19 时，密切关注可能出现的不良反应并可治疗性用药。

Huang 等[31]治疗 COVID-2019 患者时，根据治疗经验选择甲泼尼龙冲击，剂量从每次80～250 mg，1 日 2 次，一般 2 ～ 3 d 减半，然后 2～3 d 再次减量；病情稳定时及早停用激素。提示，合理使用糖皮质激素，能改善临床症状，有利于患者病情的稳定。糖皮质激素用于治疗白细胞介素-6（IL-6）受体拮抗剂无效的难治性细胞因子风暴已得到较广泛共识[32]，而较大剂量时的免疫抑制作用会延缓对SARS-CoV-2 的清除，故应密切关注病程及合并症，以用好糖皮质激素这把“双刃剑”。

3 中医药治疗

中医药在病毒性肺炎中的应用历史悠久，且积累了丰富的经验，相关研究表明其对肺炎具有良好的抗炎作用[33]。对于此次COVID-19 引起的细胞因子风暴、肝损伤、急性呼吸衰竭及其所致创伤后应激障碍等，中医药治疗得到广泛应用。国家卫生健康委员会和国家中医药管理局联合发布的《新型冠状病毒肺炎轻型、普通型病例管理规范（第二版）》将异甘草酸镁和复方甘草酸苷列入支持治疗方案，甘草酸具有抗炎、保肝、抗病毒的功效，安全性高，但一项回顾性研究发现仍偶现假性醛固酮症，如高血压、低血钾等不良反应，发生率为 3.46%[34]。中草药成分复杂，据研究显示，在中国中草药和保健品是引起肝损伤的最主要药物之一，占比26.81%[35]，故中医药治疗COVID-19 更需注意辨证施治，以降低药物性肝损伤的发生率。另外，中西医结合疗法在减轻症状或阻止疾病进程等方面使患者受益，值得在临床上推广，但应用时需注意配伍禁忌，不当联用会增加药物不良反应的风险，如中成药血必净注射液多由活血化瘀类中药组成，不建议与肝素钠等抗凝药联用，若联用应密切监测。

4 结语

COVID-19 患者救治中，药物治疗是重要手段之一，“老药新用”取得了广泛关注。目前业界对瑞德西韦寄予厚望，若临床试验结果能证明其有效性，则对缓解此次疫情将有重大作用和意义，但在关注其有效性的同时，随之可能出现的药物不良反应也不容忽视，如在一项针对埃博拉出血热治疗的多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验中，出现1 例与瑞德西韦相关的严重不良反应事件，该患者出现低血压，迅速因心脏骤停而死亡[36]。瑞德西韦会进入外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），其代谢物在PBMC 内半衰期超过35 h，须关注连续用药时的心血管系统不良反应。

一些药物抗SARS-CoV-2 属“超说明书用药”，且COVID-19 患者人群多样，以合并基础疾病及老年患者居多，治疗药物多样，给药方案不同，疗程不一，药物不良反应更应得到重视，且有些药物不良反应可能不会很快表现出来，甚至几个月、几年才出现；另一方面由于COVID-19 病情复杂，据首例COVID-19死亡患者的局部病理解剖报告[37]提示，若患者发生肝损伤，可能由SARS-CoV-2 或药物性损伤引起，因此，药物不良反应与COVID-19 的某些病程表现如肝损伤、发热等鉴别十分重要，以防危重症患者病程误判，加重病情。另外，疫情防控应更注重精细化、个体化治疗，使用过程中若出现可疑或证实的不能耐受的、对患者有不利影响的、严重的不良反应，均应考虑停药。对于入院患者，尤其是急重症患者和特殊人群患者，或是治愈出院患者，均需要关注并做好药学服务工作。目前，临床药师尤其关注治疗中药物的合理使用，对于可能出现的药物不良反应，应积极了解并制定防治策略，与临床一线日夜奋斗抗击COVID-19 的医、护、药、技等人员并肩作战。