PD-1抑制剂致免疫相关不良反应的分析及药学监护*

吕达娜，庞素秋

(中国人民解放军联勤保障部队第910医院1.药剂科；2.感染控制科，泉州 362000)

程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death-1，PD-1)与程序性细胞死亡配体-1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)共同构成免疫抑制共刺激信号通路，防止机体发生自身免疫疾病和过度的感染免疫反应。当肿瘤细胞表面过表达的PD-L1与主要表达于活化T细胞的PD-1结合后，T细胞受体信号传导通路(T-cell receptor signaling)失活，T细胞的增殖和活化受抑制，从而使肿瘤细胞逃避机体正常的免疫监视，因此，阻断PD-1和PD-L1的结合可以促进T细胞识别肿瘤细胞，最终恢复抗肿瘤免疫[1-3]。目前上市的PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗等，PD-L1抑制剂则有阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗等。近年来PD-1和PD-L1抑制剂广泛用于各种复发或转移的恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾细胞癌、尿路上皮细胞癌等[4-8]。然而，人为的免疫活性增强可能导致正常组织免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)，特别是接受PD-1抑制剂患者中，39.0%～54.2%曾发生过irAEs[9]。

1 病例资料

1.1病例1 患者，男，52岁，身高159 cm，体质量65 kg。2014年9月发现“肝脏占位”行手术和介入治疗，2018年9月发现肺部转移，2018年10月8日开始口服盐酸安罗替尼胶囊12 mg，qd，2018年11月16日起开始联合纳武利尤单抗注射液(百时美施贵宝)200 mg静脉滴注免疫治疗5个疗程(每14天一疗程)。2018年11月13日甲状腺功能：FT3 4.87 pmol·L-1，FT4 9.97 pmol·L-1，TSH 4.85 U·mL-1。2018年12月14日甲状腺功能：FT3 11.22 pmol·L-1，FT4 25.17 pmol·L-1，TSH 0.02 U·mL-1，请内分泌科会诊，予丙基硫氧嘧啶100 mg，bid，po。2018年12月28日复查甲状腺功能：FT3 2.71 pmol·L-1，FT4<3.86 pmol·L-1，TSH 5.32 U·mL-1，抗甲状腺球蛋白抗体80.26 U·mL-1，促甲状腺激素受体抗体<0.30 U·L-1，抗甲状腺过氧化物酶抗体40.96 U·mL-1；甲状腺彩超示：甲状腺腺体回声增粗增强，血流稍增多。2019年1月14日复查甲状腺功能：FT3<1.35 pmol·L-1，FT4<3.86 pmol·L-1，TSH 72.52 U·mL-1，改为左甲状腺素钠片50 μg，qd，po。2019年2月14日甲状腺功能：FT3 2.10 pmol·L-1，FT4<3.86 pmol·L-1，TSH 51.74 U·mL-1，予左甲状腺素钠片100 μg，qd，po。2019年5月13日甲状腺功能：FT3<1.35 pmol·L-1，FT4<3.86 pmol·L-1，TSH 85.96 U·mL-1，左甲状腺素钠片改为75 μg，qd，po，近2个月以来出现发胖，体质量增加10 kg。2019年5月27日再次复查甲状腺功能：FT3 3.82 pmol·L-1，FT4 7.33 pmol·L-1，TSH 15.21 U·mL-1。

1.2病例2 患者，女，33岁，身高160.5 cm，体质量51.5 kg。因“右髋部疼痛15个月，气喘7个月余”入院。临床诊断：右髋滑膜肉瘤双肺多发转移瘤。既往先后行IE方案(表柔比星80 mg静脉滴注 第1天～第2天；异环磷酰胺2.4 g，第1天～第5天)、IP方案(伊立替康140 mg，第1天～第8天；洛铂 50 mg，第1天)、DP方案(吉西他滨1.4 g，第1天～第8天；多西他赛50 mg，第1天～第8天)化疗。入院后复查胸部CT示双肺病灶较2019年5月5日CT片稍增多增大，考虑既往化疗方案疗效不佳，入院第2天11：00予卡瑞利珠单抗200 mg免疫治疗，18：00出现发热，体温最高39 ℃，伴胸闷、气喘加重，予吸氧、物理降温、硫酸特布他林雾化液2 mL+布地奈德混悬液2 mL+吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.3 g氧化雾化、多索茶碱注射液0.2 mg静脉滴注、地塞米松5 mg静脉注射对症处理，约20：00体温降至正常，胸闷、气喘明显减轻。2019年8月1日下午患者再次出现发热，体温最高39 ℃，予物理降温、口服对乙酰氨基酚片0.25 g对症处理，约8 h后体温降至正常，复查血常规、降钙素原、血培养均正常，无明显感染征象，未予抗感染治疗，之后患者未再出现发热。

2 PD-1抑制剂引起免疫相关不良反应的分析讨论

2.1相关性分析 研究显示，PD-1抑制剂最常见的内分泌不良反应是甲状腺功能减退，发生率约5.9%[9]。一项纳武利尤单抗治疗转移性恶性肿瘤的小样本研究中，6例患者第一剂用药后3～6周出现甲状腺功能亢进症状，约4周后自动转为甲状腺功能减退[10]，这与病例1的患者的临床表现非常相似，因此考虑甲状腺功能异常由纳武利尤单抗引起可能性大。但患者同时服用安罗替尼胶囊，其说明书提及亦可引起甲状腺功能减退。在Ⅰ期临床试验中，安罗替尼引起甲减的发生率为57%，甲状腺功能亢进的发生率为10%，不良反应严重程度为1或2级[11]。在随后的用于治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中(ALTER-0302、0303)，也发现与安慰药比较，安罗替尼可引起TSH显著升高(36.67%vs1.75%、46.6%vs8.4%)[12-13]。患者使用纳武利尤单抗之前甲状腺功能正常，2019年12月14日复查提示甲状腺功能亢进，此时安罗替尼已服用2个月余，不能排除其引起的甲状腺功能减退。给药期间合并使用的恩替卡韦分散片、非诺贝特胶囊已长期服用5年有余，排除二者引起甲状腺功能异常的可能性。给药期间同时服用的抗肿瘤辅助用药八宝丹胶囊，未检索到其对甲功有影响的文献，暂不考虑。同时排除垂体肿瘤、甲状腺发育异常或手术、含碘药物、造影剂、糖皮质激素等多种可引起甲状腺功能异常的相关因素，根据我国药品不良反应判定标准，综合以上分析，纳武利尤单抗、安罗替尼引起甲状腺功能异常的因果关系为“很可能”。

根据2020年《NCCN临床实践指南：免疫治疗相关毒性的管理》，免疫治疗引起的输液反应症状包括发热、寒战、皮疹、潮红、呼吸急促、高血压或低血压、头晕、出汗等[14]，病例2入院后未静脉滴注或服用其他药物，第2天即开始静脉滴注卡瑞利珠单抗，7 h后出现发热，体温最高39 ℃，伴胸闷、气喘加重，急查血常规示：白细胞5.31×109·L-1，中性粒细胞计数3.74×109·L-1，中性粒细胞百分比70.50%，降钙素原0.035 ng·mL-1，未见感染征象，因此考虑是卡瑞利珠单抗引起的输液反应，等级为中等(G2)，参照药品不良反应判定标准，可以判断卡瑞利珠单抗引起发热的因果关系为“很可能”。患者第2天又出现发热，可能是因为卡瑞利珠单抗200 mg单剂量静脉滴注后的半衰期较长，为(6.40±2.40) d，此时体内药物含量仍很高[15]。

2.2可能机制 纳武利尤单抗引起甲状腺功能异常的机制还不是很清楚。PD-1受体主要表达于活化T细胞和B细胞，纳武利尤单抗阻断PD-1受体可导致T细胞的大量增殖，其中可能包括自身反应性T细胞，后者可攻击甲状腺[16]。OSORIO等[17]发现，帕博利珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者中，80%表现甲状腺功能异常的患者显著存在抗甲状腺抗体，表明PD-1抑制剂可能通过T细胞依赖或非依赖的机制调节B细胞介导的体液免疫反应。另有学者假设PD-1基因的多态性可能使某些患者引起内分泌功能障碍的风险增加[10]。安罗替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等激酶，其引起甲状腺功能减退的可能机制包括：①甲状腺血管是血管内皮生长因子依赖性的，安罗替尼对甲状腺产生直接的抑制作用；②抑制甲状腺对碘的摄取；③自身免疫反应[13]。

目前尚无关于卡瑞利珠单抗引起输液反应的有关文献，但是单克隆抗体治疗中出现的输液反应通常程度轻微且只有小部分患者会发展成严重反应。CheckMate 153临床研究显示，纳武利尤单抗引起的输液反应常发生在第一、二次给药期间，输注时间30 min和60 min，患者发生输液反应的概率分别为2.2%和2.7%[18]。另一个PD-1抑制剂帕博利珠单抗的输液反应发生率相对较低，为1.08%，且等级不超过3级[19]。单克隆抗体引起输液反应的机制可能有4种：①IgE介导的Ⅰ型变态反应：因再次暴露于抗原引起，反应迅速，症状包括呼吸困难、胸闷、窒息、低血压等；②非IgE介导的变态反应：症状与前者相似，由肥大细胞和嗜碱性细胞释放递质引起，反复给药后反应可减轻；③补体激活相关的类变态反应：通常在开始给药后几分钟内出现，但对于首次给药的患者可能出现延迟，单克隆抗体通过C1复合物的识别分子C1q与抗体Fc段结合而激活经典的补体途径；④细胞因子释放综合征：以发热和非特异性症状首发，可累及多脏器，常发生在首次接触药物时。Ⅰ型变态反应通常不发生在首次给药，且患者无支气管痉挛和荨麻疹，所以此次输液反应不是由IgE引起，可能是因为免疫细胞或补体引起[20-21]。

2.3药学监护 由于PD-1/PD-L1抑制剂引起irAEs的高发生率，2018年美国临床肿瘤学会与美国国家综合癌症网络(NCCN)共同发布了《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良反应管理指南》，为这些不良反应的评估和管理做出相应指导[22]。根据该指南，患者甲状腺功能亢进时无症状，irAEs为甲亢1级，可继续使用纳武单抗，同时每2～3周应监测一次TSH、FT4。病例1于2018年11月16日开始使用纳武单抗，但直到2018年12月14日才复查甲脉腺功能，监测频率偏低。2018年12月14日发现甲状腺功能亢进后即开始丙硫氧嘧啶治疗，但根据该指南，持续6周以上的甲状腺功能亢进才有必要开始抗甲状腺功能亢进药物治疗，否则支持性护理即可。因此临床药师提出建议，暂缓丙硫氧嘧啶的使用，等下次甲状腺功能监测结果出来再决定是否继续使用，同时提醒医生每2～3周应复查一次甲状腺功能，被采纳。2018年12月28日患者检查结果提示TSH<10 U·mL-1，无临床症状，irAEs为甲状腺功能减退1级，可继续使用纳武单抗并监测TSH、FT4。2019年1月14日患者FT4<3.86 pmol·L-1，TSH 72.52 U·mL-1，根据指南，TSH>10 U·mL-1为甲状腺功能减退2级，有症状者或无症状者4周以上TSH>10 U·mL-1可开始甲状腺激素替代治疗。该患者无临床症状，TSH>10 U·mL-1仅发现2周，临床药师建议再过2周复查后再开始给予左甲状腺素，但医生认为患者TSH较高，应及早开始激素替代治疗，故给予左甲状腺素钠片50 μg·d-1。该患者52岁，根据2017年《成人甲状腺功能减退症诊治指南》，>50岁患者服用左甲状腺素一般从每天25～50 μg开始，每1～2周复查，每次增加25 μg，直至达到治疗目标，因此该患者的起始剂量适宜[23]。临床药师对患者进行了用药教育，告知左甲状腺素钠片应于早餐前30 min空腹服用。2019年2月14日患者复查TSH：51.74 U·mL-1，医生将左甲状腺素加量至100 μg·d-1。《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良反应管理指南》指出，左甲状腺素的完全替代剂量约为1.6 μg·kg-1·d-1(理想体质量)，而《成人甲状腺功能减退症诊治指南》则推荐老年患者约为1.0 μg·kg-1·d-1，临床药师综合两个指南，对于该患者，左甲状腺素的推荐维持剂量为1.0～1.6 μg·kg-1·d-1，患者体质量为65 kg，计算得左甲状腺素的替代剂量为65～104 μg·kg-1·d-1，故认为给予100 μg的左甲状腺素片剂量适宜。

为预防卡瑞利珠单抗引起输液反应的再次发生，根据指南可考虑事先给予对乙酰氨基酚、法莫替丁和苯海拉明[18]，必要时可使用类固醇激素，但指南未对具体剂量进行说明。有文献报道可在使用卡瑞利珠单抗前1 h静脉滴注甲强龙100 mg或同等剂量的糖皮质激素，口服对乙酰氨基酚650～1000 mg和苯海拉明25～50 mg[24]。我院无苯海拉明，因此临床药师建议在下次输注卡瑞利珠单抗前可口服对乙酰氨基酚500或1000 mg，或者选用其他H1受体拮抗药。我院现有的H1受体拮抗药包括口服的西替利嗪、左西替利嗪、奥洛他定、氯雷他定和注射用的盐酸异丙嗪注射液。医生考虑口服制剂起效慢，最终选择盐酸异丙嗪注射液。另外，该患者此次给药后第2天仍出现发热，鉴于此，可在下次卡瑞利珠单抗输注后2 d给予患者口服甲强龙20 mg·d-1，以预防延迟的输注反应的发生。指南同时指出，如果预防用药后仍然发生输液反应，应先暂停输注卡瑞利珠单抗，给予对症处理，症状缓解后减慢滴速继续给药；若发生3级输液反应(如对症处理后症状持续或反复、需住院治疗、危及生命等)，建议停用该PD-1抑制剂[18]。临床药师建议，如果以上处理后仍出现发热，换用另一种PD-1抑制剂可能是理想的选择，因为有文献报道一例70岁男性肝细胞癌患者多次使用纳武利尤单抗均出现输液反应，换用卡瑞利珠单抗后患者未再出现类似反应[25]。后期患者按时住院行卡瑞利珠单抗治疗，事先均给予患者盐酸异丙嗪注射液25 mg，qd，im，患者未再出现发热。

3 结束语

PD-1抑制剂正越来越普遍地应用于各种恶性实体肿瘤，但这类药物会引起多种免疫相关不良反应，最终增加患者的发病率和死亡率，因此，如何识别这类不良反应是疾病本身还是由PD-1抑制剂引起，需要持续进行较为详细的检查以便监测。临床药师应结合相关检查做出判断，帮助医生及时发现和处理免疫相关不良反应，避免危及患者生命。