慢传输型便秘病因机制研究进展

朱国栋，朱安龙

(哈尔滨医科大学附属第一医院结肠直肠外科，哈尔滨 150001)

国外流行病学调查显示，随着人们生活水平的提高、饮食结构的变化、生活节奏的加快以及人口老龄化等诸多因素影响，女性、儿童、老人等人群中的慢性便秘发病率逐年上升[1-3]。顽固性便秘极大地降低了患者的生活质量，增加了医疗卫生系统的经济负担，占用了大量医疗资源。慢传输型便秘(slow transit constipation，STC)是以肠道运输能力降低为特点的顽固性便秘，主要表现为排便困难、腹胀腹痛、恶心呕吐，病情严重者常可引起急性肠梗阻、肠坏死穿孔，危及生命。另外，STC还可诱发一系列的心脑血管疾病和精神心理问题，是严重影响人们生活质量的常见病之一。大多数药物保守治疗只能延缓病情进展，随着病情进展，许多STC患者不得不进行外科手术治疗，而外科手术治疗创伤大，腹痛、腹泻等术后并发症严重，对STC患者术后的生活质量亦有严重影响，因此研发有效而痛苦少的治疗方式显得极为重要。对于STC病因机制的研究可以从根本上延缓甚至治愈此类疾病。STC病因机制复杂，虽然国内外研究已取得初步进展，但确切的机制目前尚不明确。现就STC病因机制的研究进展予以综述。

1 肠道神经系统

肠道平滑肌蠕动受肠道神经系统支配，肠道神经的退化、减少会直接导致肠道平滑肌蠕动功能减弱。肠道肌间神经丛在胃肠道调节中起关键作用，主要分布于整个肠道的纵向肌层和环形肌层之间。有学者在30例胃肠动力障碍患者的结肠活检标本中发现，CD8 T细胞介导的神经节炎，伴随着肠神经元严重丢失(74.8%)；用抗γ干扰素治疗特异性CD8 T细胞诱导的结肠炎小鼠，可通过阻止主要组织相容性复合物Ⅰ类抗原的上调来挽救神经元，从而保持肠道运动功能，提示炎症性肠病可能通过CD8 T细胞介导的炎症反应影响肠道神经系统，进而导致胃肠蠕动功能障碍[4]。Li等[5]研究发现，结肠电刺激(colonic electrical stimulation，CES)可增加STC模型大鼠肌间神经丛中突触素和蛋白基因产物(protein gene products，PGP)9.5的阳性面积，突触素和肌间神经元的上调提示神经早期再生和神经递质分泌增强，可能改善胃肠蠕动延迟。Wang等[6]也发现，CES可增加STC比格犬结肠肌层突触素和PGP9.5阳性面积；此外，CES处理后STC比格犬结肠肌层组织蛋白酶D和S-100B(一种神经组织钙结合蛋白)阳性细胞也显著上调，突触素、PGP9.5、组织蛋白酶D、S-100B 等肠道神经相关蛋白在结肠肌间神经丛中的表达上调，提示CES可减轻肌间神经丛神经元的变性，从而对STC比格犬产生治疗作用。路易小体是帕金森病的标志，α-突触核蛋白(α-skin derived precursor cells，α-Syn)在中枢神经系统和肠道神经系统中表达，是路易小体的主要成分。帕金森病患者也存在胃肠道蠕动异常。Swaminathan等[7]用免疫组织化学和钙离子成像法比较α-Syn基因敲除小鼠和野生型小鼠结肠中的肠道神经系统，结果发现，α-Syn主要在胆碱能静脉曲张中表达，其中含有囊泡乙酰胆碱转运体；α-Syn基因敲除小鼠肠道神经元密度较高，胆碱能神经元比例较大，表明α-Syn对肠道神经元的发育有调节作用；此外，α-Syn缺失增强了由乙酰胆碱激活烟碱受体介导的突触激活钙离子瞬变的幅度，表明α-Syn调节了乙酰胆碱在肠神经末梢的作用强度。由此看出，α-Syn的表达意味着肠道神经系统的减弱或退化。先天性巨结肠因肠神经节细胞缺失，一般需切除治疗，以神经元细胞肠道移植为方向的研究正在进行。国外有研究将皮肤源性前体细胞(skin derived precursor cells，SKPs)注入结肠无神经节细胞段，移植7 d后，在治疗后的结肠肌间神经丛和黏膜下神经丛中均发现了SKPs，神经上皮干细胞蛋白在无神经节细胞结肠的SKPs中共表达，提示注射的SKPs可移动并表达神经胶质分化标志蛋白产物；作为细胞骨架中间丝，干细胞中的神经上皮干细胞蛋白有自我迁移、更新和分化的作用，提示自体SKPs可能对肠神经系统疾病患者的细胞基础治疗有潜在的临床意义[8-9]。肠道神经退化或减少导致胃肠道蠕动功能障碍，而通过增强肠道神经电刺激或自体干细胞移植可使肠道神经再生及神经相关蛋白表达上调，进而改善蠕动功能障碍症状，为STC的治疗提供了新的方向。

2 胃肠卡哈尔间质细胞

胃肠卡哈尔间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)位于胃肠道环行肌与纵行肌之间，是一种具有成纤维细胞和平滑肌细胞特性的间质细胞。作为胃肠运动的起搏细胞，ICC通过缝隙连接以电紧张的方式调节胃肠道平滑肌的运动。Wang等[10]实验发现，STC模型组小鼠结肠ICC基膜消融，ICC与周围细胞的连接中断，细胞核呈不同程度的萎陷，而且与对照组相比，STC模型组小鼠c-kit蛋白表达显著降低。Zhang等[11]对STC模型大鼠进行骶神经刺激治疗，结果发现，骶神经刺激可缩短STC大鼠肠道转运时间，增加c-kit蛋白表达，改善结肠转运功能。另外，Deng等[12]实验发现，ICC和结肠上皮细胞水通道蛋白3中c-kit/P物质信号通路的上调有助于改善便秘模型大鼠的病情，表明便秘患者胃肠平滑肌慢波异常改变，粪便含水量少，与ICC和水通道蛋白3表达下调密切相关。Hwang等[13]也发现，ICC表达一种钙激活的氯离子电导，即通道蛋白，对实验小鼠结构性敲除该通道蛋白可导致胃肠平滑肌慢波丢失，表现为胃平滑肌中出现不规则的棘波复合体，进而导致胃窦收缩不协调、胃排空延迟和总胃肠转运时间增加。ICC作为胃肠道运动的起搏细胞，其结构的破坏或数量的减少以及各种水通道蛋白和结构蛋白的异常表达均可导致胃肠慢波改变，引起胃肠道蠕动功能障碍。但目前临床对ICC破坏机制的研究有限，延缓ICC退化或减少，将有助于改善患者的症状。

3 激 素

某些激素异常会导致便秘的发生，胃肠道激素水平在调节胃肠道运动的作用中更加直接。探索相关激素的异常变化及其作用机制对STC的研究有重要意义。Ulusoy等[14]发现，与正常健康儿童相比，便秘儿童体内促胃动素水平较低。Riezzo等[15]也发现，与正常人相比，STC患者血清中的促胃动素在空腹及餐后均降低。另外，Xiao等[16]研究发现，女性STC患者由于抑制性G蛋白的上调和收缩性G蛋白的下调，使胃肠道平滑肌收缩受损，而体内孕酮的过表达与其相关。Cong等[17]也发现，女性STC患者G蛋白模式孕酮受体的过表达，可导致体内前列腺素和环氧化酶水平异常，而孕酮受体的过表达使肌肉细胞对孕酮的循环更敏感，最终导致STC运动指数降低。国外研究发现，孕酮可引起肠道收缩性G蛋白的表达降低，影响结肠环肌的收缩力，导致结肠传输能力降低[18-19]。另有研究对STC女性患者的结肠进行免疫组织化学染色，结果发现，乙状结肠中的孕酮受体和5-羟色胺水平均显著升高，且固有肌外层孕酮受体和纤维连接蛋白的表达均高于中层，提示STC女性患者体内孕酮受体和5-羟色胺的过表达，导致结肠壁固有肌纤维化，进而导致结肠蠕动障碍[20]。胃肠激素可调节胃肠道平滑肌的蠕动，胃肠激素水平异常可直接导致胃肠平滑肌收缩力降低，胃肠蠕动功能出现障碍。女性特殊的孕酮及其受体的异常表达，也解释了女性便秘高发的原因。

4 神经递质

胃肠道神经作用于胃肠道平滑肌调节胃肠道运动，神经递质作为中间介质，可分为抑制性神经递质(如一氧化氮、生长抑素和血管活性肠肽)和兴奋性神经递质(如5-羟色胺、乙酰胆碱和P物质)。一氧化氮是人体肠道非肾上腺素能、非胆碱能神经的神经递质，Tomita等[21]研究发现，增加的一氧化氮介导了非肾上腺素能、非胆碱能的抑制性神经，导致了STC患者的结肠舒张功能障碍。与正常人结肠相比，STC患者对结肠中非肾上腺素能、非胆碱能抑制神经介导的反应显著增加，而对P物质、血管活性肠肽等肽能神经的反应减少，这可能与STC患者结肠运动受损有关[22]。Durnin等[23]研究发现，与胃肠道运动受损的小鼠相比，Nos1基因(产一氧化氮基因)缺失小鼠结肠中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸阳性/ADP、ATP和总嘌呤的诱发释放增加，胃肠道运动增加，提示一氧化氮是通过抑制嘌呤神经递质的释放抑制胃肠道运动。有学者通过实验发现，便秘模型大鼠结肠ICC数量及血清P物质浓度均显著降低，提示结肠ICC与血清P物质均可能参与STC的发病过程[24]。Israelyan等[25]发现，便秘及重度抑郁症患者出现编码合成色氨酸羟化酶2的基因突变，而色氨酸羟化酶2是5-羟色胺生物合成的限速酶；进一步对具有类似突变的小鼠进行研究，发现该突变可导致中枢神经系统5-羟色胺水平降低60%～80%，给予色氨酸羟化酶缓释剂后，小鼠体内5-羟色胺水平升高，胃肠动力和肠上皮生长均恢复正常。Das等[26]发现，5-羟色胺受体激动剂可提高胃肠道平滑肌蠕动频率，进而发挥治疗便秘的作用。Wu等[27]实验发现，用橙皮苷可以治疗STC模型大鼠的胃肠功能障碍，主要机制是通过增加5-羟色胺受体4和细胞内游离钙离子水平，增强环腺苷酸/蛋白激酶A途径和磷酸化环腺苷酸效应元件结合蛋白途径中相关蛋白的表达，显著改善STC模型大鼠胃肠道蠕动功能；另外，橙皮苷组大鼠结肠平滑肌细胞和神经细胞均显著增多，炎症细胞浸润显著减少。STC患者体内兴奋性神经递质水平的降低及抑制性神经递质水平的升高，可导致胃肠蠕动功能障碍，研究肠道神经递质作用机制，并对其进行调节，对改善STC患者胃肠道运动功能药物的研发有重要意义。

5 肠道菌群

肠道菌群从人出生开始就参与肠道发育和免疫系统建立，并参与多种生理功能(包括酵解食物、合成维生素及短链脂肪酸、转运胆汁酸、抵御有害病原体侵袭、参与胃肠免疫反应、调节上皮细胞代谢)，对维持胃肠道稳态至关重要。宿主菌群失调已被证实是导致肠道功能紊乱的原因之一，对STC患者进行粪菌移植后，STC患者的临床症状得到改善[28-29]。Ge等[30]搜集、分析了便秘捐赠者粪便中的肠道菌群，并将其移植到假无菌小鼠的体内，观察肠道运动，结果发现，小鼠粪便具有较低的颗粒频率和含水量，胃肠道转运时间延迟，结肠平滑肌自发收缩减弱；进一步研究发现，给予小鼠便秘供体微生物群后，肠道次级胆汁酸和短链脂肪酸均减少。提示便秘者肠道菌群可能引起微生物代谢产物的改变，从而影响肠道蠕动功能，临床表现可因紊乱微生物群的恢复而改善。Zhuang等[31]给予便秘患者膳食纤维饮食后，发现富含丁酸的短链脂肪酸谱增加，脱硫弧菌(便秘患者体内重要的内毒素产生菌)生长受到抑制，最终胃肠道转运加速，黏膜层增厚，这可能与短链脂肪酸通过触发结肠激素的分泌和增强表达有关。粪菌移植通过改善STC患者肠道微生物菌群治疗便秘，是便秘研究的热点，但其安全性及来源尚需进一步研究。

6 精神心理

通过对美国国家健康和营养检查调查数据库进行分析，发现抑郁症患者比非抑郁症患者慢性便秘发病率更高，同时慢性便秘患者也存在不同程度的抑郁表现[32]。Jiang等[33]通过问卷调查发现，焦虑、抑郁与STC患者的心理生活质量评分显著相关。Chan等[34]研究发现，与正常人相比，便秘患者的焦虑和便秘评分较高。提示精神心理因素可能通过肠道神经系统抑制结肠蠕动功能，使结肠转运时间延长。Emmanuel等[35]发现，抑郁或焦虑的便秘患者直肠黏膜血流量及肠道神经支配均出现异常，提示精神心理因素可能通过改变自主传出神经通路而影响结肠蠕动功能。Albiani等[36]对142例便秘患者生活质量与便秘严重程度之间的关系进行研究，发现抑郁和焦虑是潜在的中间因素，且抑郁和焦虑症状的严重程度与便秘严重程度及精神心理健康生活质量有直接关系。精神心理因素可能通过影响便秘患者的肠道神经系统和肠黏膜血流量，或者通过引起激素或神经递质水平异常，导致胃肠蠕动功能障碍。提示对于伴有抑郁、焦虑症状的便秘患者，适当的精神心理疏导和治疗是非常有意义的。

7 肠道平滑肌

肠道平滑肌正常蠕动可推挤食物残渣向远端肠管移动，肠道平滑肌形态和功能异常则会导致结肠运动改变。便秘患者结肠集团运动的数量和时间均较正常人群低，可能与肠道平滑肌时间和空间上的不协调收缩有关。有学者通过对诱导便秘模型大鼠进行实验，发现模型大鼠的平滑肌，尤其以内环肌为代表的平滑肌显著变薄,且见平滑肌细胞胞体萎缩、细胞间分离、排列紊乱；纵肌亦变薄，但较环肌变化轻[37]。有研究用免疫组织化学法对STC患者结肠平滑肌的收缩蛋白——肌动蛋白进行研究，结果发现，STC患者结肠纵肌层、黏膜下肌层的α肌动蛋白数量均显著减少，提示STC患者结肠收缩运动异常可能与结肠平滑肌的收缩蛋白异常有关[38]。Li等[20]对STC患者乙状结肠进行免疫组织化学染色，结果发现，结肠平滑肌呈空泡样变性，且纤维粘连蛋白成分升高，固有肌外层伴随着炎性纤维化，也影响肠收缩，进而导致便秘的发生。肠道平滑肌作为胃肠运动的效应器，其空泡样病理结构改变，甚至消失，导致其收缩功能出现异常。因此，对便秘患者肠道平滑肌病理改变进行干预，可能有一定的临床意义。

8 其 他

抗体介导的自身免疫是多种疾病的基础，特别是在神经系统中。Knowles等[39]在STC患者的血清中发现了抗神经元抗体，提示某些自身免疫性疾病可能与STC发生有关。多发性硬化是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，Spear等[40]对自身免疫性脑脊髓炎小鼠多发性硬化模型的胃肠道运动功能进行研究，结果发现，脑脊髓炎小鼠普遍存在胃肠道运动功能障碍的表现。Liu等[41]从STC患者切除的25个结肠标本中发现，20个(80%)样本中的巨噬细胞数量显著增加，且与miR-128表达下调有关；进一步研究证实，miR-128可能直接靶向肠上皮细胞p38α蛋白激酶，调节巨噬细胞集落刺激因子的表达；提示STC患者的巨噬细胞数量与miR-128表达呈负相关，这可能与胃肠动力受损有关。糖尿病患者胃肠道症状的主要并发症是慢性便秘，有研究发现，糖尿病患者结肠中嘌呤能神经递质/P2Y1/SK3(small-conductance Ca-activated K channels 3)信号通路上调，从而介导糖尿病引起的结肠慢传输[42]。另有研究发现，抗精神病药物可导致胃肠道运动障碍，如氯氮平[43]。Yang等[44]用吗啡联合小剂量纳洛酮给实验家兔进行硬膜外麻醉，结果发现，家兔胃肠道近端结肠ICC的胃肠运动受到抑制，体内c-kit表达及ICC计数均显著降低。Jalanka等[45]研究发现，铍剂可在肠道中捕捉水分，增加粪便水分，缓解排便，改变便秘患者症状，这与铍剂显著影响便秘患者肠道内微生物群的变化有关。多种继发性疾病或药物均可诱发便秘，也有多种药物可以改善便秘症状，但仍需进一步研究。

9 小 结

STC作为一种慢性疾病，严重影响患者的身心健康。STC病因机制复杂，涉及社会、心理、继发疾病和自身免疫问题等多种因素。目前的研究仍处于初步阶段，主要着重于肠神经系统、胃肠道ICC、激素及神经递质等方面。由于结肠传输动力不足以及多种因素的异常改变，最终影响STC患者胃肠平滑肌的传输能力。目前的研究多集中于分子和基因水平，包括对肠神经进行电刺激、自体神经干细胞移植以及各种通道蛋白和神经递质的基因调节等，虽在实验中取得了一定进展，但应用于临床尚有一段距离，仍需要进一步研究。