关注甲状腺癌危险因素 防癌治癌 提高全民健康水平

侯振江，李卫东

(1.沧州医学高等专科学校甲状腺疾病研究所，河北 沧州 061001； 2.沧州市人民医院甲状腺乳腺外科，河北 沧州 061001； 3.沧州市甲状腺疾病工程技术研究中心,河北 沧州 061001)

甲状腺癌(thyroid cancer，TC)的发病率占头颈部肿瘤的首位，是临床上最常见的内分泌系统恶性肿瘤。在世界范围内，近几十年TC的发病率呈快速增长趋势，近10年来发病人数急剧增加[1]。2018年全球TC新增病例56.7万例，占全部癌症的3.10%，位居全球第九位，中国第七位[2]。引起TC发病的因素较多，包括放射性辐射、碘摄入量、合并其他甲状腺疾病、肥胖、雌激素、基因突变、心理因素和社会压力等，且不同性别、年龄和地区存在明显的差异，目前TC的病因和发病机制尚不清楚。因此，全面了解TC的流行现状和危险因素，提高对TC的认识水平，加强并重视TC的预防，可减少对人类的危害，对提高全民健康水平具有重要意义。

1 流行现状

近30年来，世界大多数国家和地区TC发病率呈持续上升趋势，且地域差异明显[3]。1973—2002年30年间全球TC的发病率平均增加了58.1%[4]。2003—2016年全球TC发病率平均每年增长7.67%[5]。2009年数据显示，美国TC发病率以每年6.2%的速度增长，在2001—2013年TC的发病率增长了209%，且59%的增长在最近6年[6]。欧洲自20世纪70年代中期开始，TC发病率逐渐上升，其中以芬兰、冰岛、法国和意大利更为明显，法国按照世界人口年龄标化后，2007年TC的新发病例平均每年增加16%[7]。在英国和威尔士每年有近900例新发病例[8]。我国2003—2007年TC发病率为4.44/10万，每年以14.51%的速度上升[9]。中国登记地区TC粗发病率由1988年的1.78/10万上升至2009年的6.56/10万[10]。天津市TC粗发病率从1981年的1.20/10万增加到2006年的4.14/10万，增长了3.45倍[4]。北京和上海2000—2007年的增长速度分别为14.63%和18.80%；2011年天津和上海较1981年分别增加了5.79倍和5.62倍[9]。天津市2010—2014年TC粗发病率较2002—2006年分别增长4.32倍和5.32倍，2010—2014年浦东新区发病率为38.83/10万，标化发病率为26.82/10万[7]。上述资料表明，全球多数国家和地区TC的发病率呈明显上升趋势，我国也呈现类似的变化。

2 危险因素

2.1电离辐射与碘摄入量

2.1.1电离辐射 电离辐射是目前引起TC最明确的危险因素，其辐射剂量与TC的发病率呈线性关系，辐射时间越长，年龄越小，发病率越高[11]。日本学者对10万多名原子弹爆炸事件幸存者随访发现，核辐射造成TC发病的风险增加了1.28倍，暴露于核辐射的年龄越小，相对危险度越大，其中20岁以前暴露于核辐射的幸存者中有36%的TC发病归因于核辐射。1986年俄罗斯切尔诺贝利核泄漏事故4年后，TC患者急剧增加，电离辐射对儿童损害的敏感性是中年人的10倍，儿童TC发病率高达4/10万，其中大部分在事故发生时年龄<15岁[12]。从事放射专业的医源性职业暴露与TC的发病具有较强的相关性，有研究对89 897名放射技术人员进行前瞻性研究，发现长期低至中等剂量的电离辐射暴露与成人TC风险增加无关[13]。

一项荟萃分析结果显示，诊断性X线暴露与TC风险增加有关(OR=1.52)，亚组分析结果显示，CT辐射暴露与TC风险相关(OR=1.46)，头颈部和胸部诊断性辐射暴露与TC风险相关(OR=1.31、1.71)，而其他部位的辐射暴露与TC风险无明显相关性[14]。尽管低剂量辐射与TC风险的剂量-反应关系尚不明确，但多次辐射场的重叠可造成辐射剂量的蓄积。因此，避免或减少辐射场接触是减少甲状腺辐射的有效方法。

2.1.2碘摄入量 目前碘摄入量高与TC的关系尚存在争议，在TC高发的夏威夷进行的病例对照研究发现，碘摄入量高是TC的危险因素[15]。1943—2008年丹麦实行全民补碘前后男女TC的发病率均增加，尤其以年轻人居多，且以乳头状TC(papillary thyroid cancer,PTC)为主[16]。希腊一项对2000—2010年碘摄入量与TC关系的研究发现，低碘摄入量甲状腺微小癌的发生率较高，碘充足地区人群PTC的发生率明显高于缺碘地区(84%比74%)[17]。一项采用1∶1配对病例对照的研究发现TC的发生与碘摄入量密切相关[18]。一些国家和地区实施加碘盐政策以来甲状腺肿瘤的发病率明显升高，而我国TC的总发病率基本不变，但其病理类型发生了变化，表现为恶性程度低的PTC发病率明显上升，而恶性程度高的滤泡状TC明显下降。经常食用海产品的人群患TC的危险性较不经常食用海产品的人群高8.946倍[19]，提示在全民补碘的同时摄入含碘量较高的海产品可增加TC发病的危险性。但也有TC的发生与碘摄入量无确切关系的报道。有研究对分化型TC患者的饮食结构进行分析，认为适量地多摄入含碘食物并不是TC的危险因素，甚至可能是保护因素[20]。目前碘与TC发病的关系存在很大争议，对于TC发病率快速增长是否与全民补碘有关尚缺乏可靠的循证医学证据。

2.2性别与年龄 不同性别和年龄TC的发病率有明显差异。美国1935—2008年男性TC的发病率变化不大，而女性升高10倍以上，从2004年开始，男性以每年5.5%，女性以每年6.5%的速度呈持续增长趋势，成为美国增长速度最快的恶性肿瘤[21]。1991—2005年意大利女性TC的发病率增长了2倍以上[22]。法国1998—2006年男性TC的发病率由3.37/10万上升到5.02/10万，女性从10.27/10万上升到15.67/10万[23]。巴西、智利、阿根廷和哥斯达黎加女性TC的发病率每年增加2.2%～17.9%，而男性呈稳定趋势[24]。韩国1998—2002年和2008—2012年女性TC的发病率从16.2/10万增加到28.2/10万，增长了74%，男性从5.3/10万增加到10.1/10万，增长了91%，女性的发病率居全球首位，高达89/10万[25]。2012年全球男性和女性TC的年龄标化发病率与2008年相比分别增长了26%和29.8%[26]。

我国TC的发病情况与全球相似，2012年的年龄标化发病率为2.8/10万，其中女性为4.4/10万，在恶性肿瘤中排第九位，男性排第十八位，男女发病率之比约为1∶3.3。我国2013年新发病例约14.39万例，发病率为10.58/10万，男性和女性分别为5.12/10万和16.32/10万[27]。刘玉琴等[28]报道，2003—2007年女性TC的发病率显著高于男性(6.89/10万比2.04/10万)，是男性的3.38倍。满国栋等[29]发现甘肃省TC患者以女性居多，男性占20.48%，女性占79.52%，男女比例为1∶3.88。温州市1997—2008年12年来女性TC平均发病率显著高于男性，男女发病比例平均为1∶3.8，高于2008年的1∶3.61[30]。天津市男性TC的发病率随年龄增长呈上升趋势，75岁以后迅速下降；女性自20岁开始，发病率随年龄增长呈升高趋势，50～59岁达到高峰，60岁后呈逐年下降趋势[4]。辽宁地区TC的发病率10岁开始呈上升趋势，15岁以下男性高于女性，15岁以上则女性高于男性，随年龄增加而升高，发病年龄高峰为50岁左右，55岁后呈下降趋势，女性和男性的发病高峰期分别为50岁左右和70岁左右[31]。张洁等[5]利用中国肿瘤登记中心发布的2008—2017年《中国肿瘤登记年报》中TC相关数据进行分析，发现10岁以上TC的发病率均呈上升趋势，45～59岁发病率最高，30～34岁TC发病率上升最明显。2010—2014年上海浦东新区TC发病的中位年龄男性为46岁，女性为49岁[7]。无论男性还是女性TC的发病率均随年龄的增长迅速升高，男性35～39岁、女性35～55岁的发病率达到高峰，尔后随年龄的增长逐步下降。女性发病率的增速明显快于男性，男女TC主要集中在20～69岁。北京市TC的发病率自25～64岁随年龄的增长均呈上升趋势，男性发病高峰在70～74岁，女性发病高峰在45～49岁和75～79岁；50～54岁女性绝经后的发病率仍保持较高水平，65岁又急剧增加，达到第二个发病高峰[32]。总之，男女TC的发病率均明显增加，呈年轻化趋势，女性的发病率高于男性，约为男性的3倍以上，但增长速度男性高于女性。因此，女性是TC发病的高危人群，应作为防治工作的重点人群。

2.3甲状腺疾病 甲状腺疾病家族史是TC的高危因素，有甲状腺疾病家族史者TC的发病风险更高。许多TC在发病前可能有甲状腺肿、甲状腺结节、Graves病和自身免疫性甲状腺炎等甲状腺疾病，有Graves病史的甲状腺结节患者发生TC的风险高于无甲状腺结节患者，结节越大，发生TC的可能性越大[33]。结节性甲状腺肿比单个甲状腺结节更易发生甲状腺肿瘤。甲状腺自身抗体增高是TC的独立危险因素，甲状腺自身免疫与TC的发生可能存在关联性，桥本甲状腺炎患者发生TC的可能性比一般人群高3倍。近年来桥本甲状腺炎合并TC的发病率呈上升趋势，其发病率差异较大(0.5%～23%)。桥本甲状腺炎合并TC的平均发病年龄为31.6～51.7岁，女性占绝大多数，以PTC最多见，少数为滤泡状TC、髓样癌等，其组织病理形态学表现为桥本甲状腺炎→滤泡上皮增生→非典型增生→癌变的过程，其发生是内分泌、免疫等自身稳定系统调控及细胞增殖和凋亡失衡，癌基因突变、重排等多种因素综合作用的结果。目前促甲状腺素与TC的关系尚有争论，长期促甲状腺素分泌过多可刺激甲状腺细胞的增殖，发生TC的危险性增加，但也有促甲状腺素水平与TC发生无相关性的报道。

2.4地理位置与种族 TC的发病率有明显的地区差异，全球TC发病率的高发区在夏威夷、菲律宾和冰岛等火山多发地，北美与欧洲发病率也较高，亚洲地区相对较低，发达国家发病率高于发展中国家。2001—2004年意大利TC的发病率由10.0/10万增长至15.7/10万,2007年法国的南太平洋新喀里多尼亚TC的发病率相当于许多发达国家的近10倍，为世界之最[8]。不同种族TC的发病率也存在差异，白种人和黑种人发病率的增长速度比黄种人快。1992—2004年的12年间，非拉美裔白种人TC的年均增长率最高，黑人次之，美印第安人和亚裔最低[34]。墨西哥统计1973—2003年TC的发病率，结果显示白种人发病率明显高于黑种人[8]。我国TC的发病率也存在地区差异，沿海地区高于内陆地区，东部地区高于西部地区，长江以北地区高于长江以南地区，经济发达地区高于经济欠发达地区，城市明显高于农村[5,35]。

2.5体质指数(body mass index，BMI)与雌激素 BMI是反映体重的指标，与身高、体重相关。研究表明，BMI与TC的发病率呈正相关，BMI升高者TC的发病风险增加(RR=2.221)，BMI值越高，即体型越胖，体脂含量越高，其患病的风险越大[36]。我国卫生行业正常成人标准体重为18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2，BMI过高可增加患TC的风险，尤其是女性。肥胖可能增加TC的患病风险，且女性肥胖人群的TC患病率显著增加[37]。有研究显示，成年人BMI≥35 kg/m2TC发病风险增加1.74倍[11]。有研究发现，肥胖与TC发病风险呈正相关，还与TC的侵袭性临床病理特征相关；BMI每增加5 kg/m2，男性和女性TC的发病风险较体质正常者分别增加1.33倍和1.14倍[38]。日益增加的肥胖患病率与TC患病率存在时间趋势上的相关性[39]。BMI异常是PTC不良临床病理的风险因素，是PTC TNM分期较晚的独立风险因素，也可能是PTC的不良预后因素[40]。

2.6遗传和基因突变 TC的发生与家族遗传和基因突变有关。甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌和家族性甲状腺非髓样癌均属于遗传性内分泌肿瘤，基因突变使有以上家族史的后代易发生甲状腺髓样癌或甲状腺非髓样癌。约25%的甲状腺髓样癌和5%的甲状腺非髓样癌是家族性的，呈常染色体显性遗传，甲状腺髓样癌侵袭性较散发的甲状腺非髓样癌强，PTC多数为散发，但患者一级亲属中的发病率可升高4～6倍，有肿瘤家族史者TC的发病风险更高(OR=8.917)，其原因可能是遗传物质与环境因素的相互作用导致机体对肿瘤易感[41]。BRAF基因突变在PTC中的发生频率最高，为28%～83%，RET/PTC重排在TC中的发生率为36.1%，N-RAS突变在TC中起主导作用，在甲状腺滤泡细胞腺瘤中常见，RAS突变及其他基因的改变可促进甲状腺滤泡细胞腺瘤向TC转变[11]。有甲状腺疾病家族史或恶性肿瘤家族史是导致TC发生的高危因素，可能与体内相关癌基因和抑癌基因的异常(如激活、缺失、突变、抑制)改变有关[42]。

2.7心理因素和社会压力 韩国的TC发病预测模型估计，压力大的女性患TC的风险是压力小者的近3倍。经常感到有压力患TC的危险性是压力较小者的2.127倍，爱生闷气患TC的危险性是不爱生闷气者的3.429倍[25]。情绪抑郁及对生活的消极态度与癌症的发生有关，性格与TC的发生有一定关联性。TC的发生与悲观的处事态度和爱生气的性格密切相关。

3 预防措施

3.1加强防护、避免辐射 电离辐射是目前最确切的TC危险因素，避免不必要的医疗放射性检查，一年一次X线/CT检查，在短时间内进行多次X线或CT检查，应该用专业围脖防护甲状腺，尤其是儿童及青少年应尽量避免接触电离辐射。降低辐射剂量、减少与辐射的接触时间及加大与辐射源的距离，是防护核辐射突发事件的重要措施。临床医务工作者要遵循最优化原则，将诊断性辐射剂量降到最低限度，避免辐射对机体的不良影响。

3.2加强体育锻炼、合理健康饮食 合理运动和健康饮食不仅可以减轻体重，而且可舒缓身心疲劳，保持心情愉悦，增强免疫力，提高身体素质，预防各种肿瘤和慢性病的发生。长期坚持体育锻炼，即5.5 MET/(h·周)以上，女性患甲状腺乳头状癌的风险比非运动活跃妇女低23%[43]。有规律中等强度(出汗)的运动可使女性TC发病风险降低63%，低强度运动(不出汗)能使TC发病风险降低23%。个人应以坚持每周进行2.5～5 h中等强度的体育锻炼，或每周进行1.5～2.5 h高强度体育锻炼为目标。多食用橄榄果实和十字花科蔬菜，适当增加膳食纤维，可有效降低癌症风险，是预防肿瘤的有效方法[44]。

3.3减轻心理压力、保持良好心态 随着医疗模式逐渐向生物-心理-社会模式的转变，癌症患者的心理社会问题越来越受到人们的重视。C型性格的人不仅可诱发恶性肿瘤，而且对其治疗效果也有明显影响[45]。树立正确的生活理念，提倡健康的情绪表达方式，保持良好的心理状态和乐观的生活态度，养成健康的行为习惯，纠正不良的生活方式，降低生活及工作压力，减少负性情绪的影响，提高认知和行为控制能力均可降低肿瘤的发生率。

3.4定期体检、早期发现和治疗 加强对重点人群的健康教育，积极治疗与甲状腺相关的疾病，有该病家族史或肿瘤家族史的患者定期进行甲状腺功能和超声检查，有助于TC早发现、早治疗，提高治疗效果。建议普通人群进行尿碘检测，以决定是否食用碘盐和含碘丰富的海产品等，避免尿碘水平过低或过高，防止TC的发生。

4 小 结

目前尚没有理想的预防TC发生的措施。加强体育锻炼，倡导健康的生活方式，养成良好的饮食习惯，保持良好的心理状态能有效预防和遏制TC的发生。对儿童、女性及从事电离辐射行业的高危人群和甲状腺疾病等易感人群进行TC防治健康教育，减少辐射等职业暴露可降低TC的发病率，减轻社会负担。重视疾病的早期筛查，将甲状腺功能检测、甲状腺超声检查列为常规检查项目，积极实施健康体检可有效地预防与控制TC的发生。积极开展普查、早期筛查和早诊早治工作，同时也要避免因“过度检查”而对更多本不需要干预的甲状腺“惰性”癌进行“过度治疗”。因此，应加强健康教育，提高全民族的健康意识，做到TC的早期防治、早期诊断、早期治疗，以提高全民健康水平。