妊娠剧吐所致重症妊娠相关甲亢一例

陈丽，吕江涛，郝丽娟

(重庆市妇幼保健院生殖内分泌科，重庆 401147)

一、病历资料

患者，22岁女性，因“停经15+6周，恶心、呕吐1+月，加重伴头晕、乏力8 d”为主诉入院，门诊查尿酮体：3+，考虑妊娠剧吐，于2019年2月20日10时30分收入我科。末次月经：2018年11月1日。本次为初次妊娠，否认甲亢及其他基础疾病病史，孕前基础体重59 kg，孕6周出现轻微恶心、呕吐等早孕反应。检查甲状腺功能、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及甲状腺球蛋白抗体(TGAb)，均正常；人绒毛膜促性腺激素(HCG)>225 000 U/L。心电图结果：心率90次/min，窦性心律不齐。1+月(孕9+周左右)前出现明显恶心、呕吐，进食差，尿量及体重无明显改变，无发热、心慌、头晕、乏力、腹痛、腹胀、腹泻、阴道流血、肛门坠胀等不适，门诊予以口服营养液等对症支持治疗。8 d前恶心、呕吐加重，进食即吐，伴心慌、头晕、乏力，无多汗、胸闷、气促、呼吸困难、腹泻等。体重迅速减轻4 kg左右。入我科后予以补充水电解质，维生素B6及甲氧氯普胺(山西汾河制药)止吐等对症支持治疗，经积极补液治疗后，患者呕吐、乏力、心慌等症状无明显改善，心率仍波动在130次/min左右。

入院查体：体温36.3℃，脉搏140次/min，呼吸20次/min，血压98/70 mmHg。双眼不突，手指无颤动，双侧甲状腺无肿大。

入院查血常规：白细胞9.3×109个/L、血小板334×109个/L↑、血红蛋白129 g/L、红细胞比积34.9%、中性粒细胞百分率84.5%↑；凝血功能：血浆纤维蛋白原测定7.2 g/L↑、D-二聚体0.81 mg/L、纤维蛋白原当量(FEU)↑；肝肾功及电解质：白蛋白38 g/L↓(正常值40～55 g/L)、总胆红素49.1 μmol/L↑(正常值0～23 μmol/L)、直接胆红素32.5 μmol/L↑(正常值0～6.8 μmol/L)、总胆汁酸17 μmol/L↑(正常值0～10 μmol/L)、谷丙转氨酶753 U/L↑(正常值7～40 U/L)、谷草转氨酶473 U/L↑(正常值13～35 U/L)、肌酐127 μmol/L↑(正常值41～73 μmol/L)、钾2 mmol/L↓(正常值3.5～5.3 mmol/L)、钠124 mmol/L↓(正常值137～147 mmol/L)、氯67 mmol/L↓(正常值99～110 mmol/L)、二氧化碳39 mmol/L↑(正常值23～29 mmol/L)；随机血糖：9.1 mmol/L；甲状腺功能(甲功)：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)16.56 pmol/L↑(正常值2.63～5.71 pmol/L)、FT4 50.61 pmol/L↑(正常值9.74～17.15 pmol/L)、促甲状腺激素(TSH)0 mU/L↓(正常值0.27～3.80 mU/L)、TPOAb体及TGAb均阴性；肝炎标志物均阴性。心电图：窦性心动过速(心率126次/min)，QTc延长；心脏彩超：每搏输出量降低，每分输出量正常；心率增快；左室顺应性降低。肝胆超声提示：泥沙样结石可能，无明显胆管梗阻、胆管扩张表现。

根据上述甲功、肝肾功、电解质结果，考虑严重肝功能受损、电解质紊乱及甲功异常，请ICU医师会诊后考虑“重症妊娠相关甲亢伴严重肝损害及电解质紊乱”，立即转入ICU治疗。抗甲亢治疗，每4 h口服丙硫氧嘧啶(精华制药)200 mg；控制心率，口服美托洛尔(四川瑞康制药)25 mg，每日3次；对症处理，静脉输注多烯磷脂酰胆碱保肝降酶、维生素C抗氧化、维生素B6止吐及补钾等。经上述处理后，于下午18点左右，患者诉心慌、头晕、全身乏力较前明显缓解，精神好，饮水后无恶心、呕吐，未诉其他不适。心率逐渐降至102～115次/min左右。2月21日患者出现皮肤瘙痒症状，无恶心、呕吐、皮肤巩膜黄染、腹痛、腹泻及心慌、乏力等不适，心率波动在108～110次/min。复查肝、肾功及电解质：除白蛋白(25 g/L)较前降低和胆汁酸(73.6 μmol/L)较前升高以外，转氨酶及电解质均较前好转。继续按照之前的方案治疗，并补充白蛋白纠正低蛋白血症。2月22日患者无明显自诉症状，精神食欲正常，心率波动在100～108次/min，复查肝功提示转氨酶较前明显下降，但胆汁酸异常升高，故调整为每6 h口服丙硫氧嘧啶100 mg，加用静脉输注思美泰(雅培，意大利)降胆汁酸治疗，其余继续前方案治疗。经上述治疗4 d后转回我科继续巩固治疗2 d。2月27日复查甲功除TSH为0 mU/L以外，FT3、FT4均正常。肝功基本恢复正常。心率维持在80～90次/min左右，故予以办理出院，并建议综合医院内分泌科随访甲功。

患者出院后于2019年3月5日外院内分泌科复查甲功，结果示FT3正常(5.14 pmol/L)、FT4降低(5.79 pmol/L)、TSH正常(0.24 mU/L)、TPOAb体及TGAb均阴性、促甲状腺激素受体抗体降低(<0.3 IU/L)；肝功能正常，故予以停用丙硫氧嘧啶，停药后患者未诉不适。10 d后再次复查甲功：FT3降低(5.03 pmol/L)、FT4降低(5.66 pmol/L)、TSH上升(6.54 mU/L)，考虑“药物性甲减”，予以优甲乐(默克，德国)50 μg，每天口服，一周后复查甲功正常，并继续维持优甲乐治疗至足月。追踪随访患者孕期产检各项指标正常，胎儿系统彩超及心脏彩超未提示胎儿畸形及发育异常，于2019年8月9日因“催引产失败”剖宫产一女婴，重3 300 g，阿氏(Apgar)评分10-10-10分，新生儿未发现异常。

二、讨论

妊娠恶心、呕吐是妊娠早期妇女的常见症状，影响大约70%～85%的妊娠早期妇女[1]，一般症状比较轻微，于妊娠中期自行缓解。而妊娠剧吐是指持续剧烈频繁的恶心呕吐，并可能导致脱水、酮尿、体重较孕前下降5%以上，多伴有体液电解质失衡和新陈代谢障碍，并需排除其他引起恶心、呕吐的疾病。研究已证实，妊娠剧吐与血清高人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平有关[2]。由于HCG与TSH分子结构相似，可产生类TSH效应，刺激T4分泌，并且负反馈性抑制TSH分泌[3]。研究表明，孕早期由于血HCG水平迅速升高，导致TSH降低及T4升高，临床上称为妊娠一过性甲状腺功能亢进(GTT)，在妊娠剧吐患者中常见，又称妊娠剧吐合并一过性甲状腺功能亢进(TTHHG)[4-5]。TTHG患者的甲状腺功能一般在孕14～20周自行恢复正常，无需治疗，而出现严重的甲亢表现及合并严重肝损害的病例较少见。据报道，约30%～60%的妊娠剧吐患者可出现一过性甲亢[6-7]，临床上常表现为持续严重的恶心、呕吐伴体重下降5%以上、脱水及酮症，而无甲状腺查体的阳性体征，仅少数患者由于剧烈呕吐与脱水致血清HCG水平异常升高，最终诱发重症妊娠相关甲亢的发生[8]。本例患者即是由于严重呕吐诱发重症妊娠相关甲亢的典型病例。

本例患者孕6周查甲功正常，既往无甲亢病史，门诊医生根据其呕吐症状及酮尿表现，首先考虑妊娠剧吐收治入院。入院时心率高达140次/min，但无腹泻、多汗、突眼、手颤等症状，考虑长期呕吐至血容量不足引起。故仅予以止吐、补充水电解质及B族维生素等对症支持治疗，其心慌、乏力等症状无明显改善。待其检验结果提示明显的甲亢及肝功能受损，立即转入ICU行抗甲亢等治疗，患者症状明显缓解，心率逐渐下降，表明诊断正确及治疗有效。推测患者系由于妊娠后出现持续严重的恶心、呕吐症状，最终诱发重症妊娠相关甲亢。在临床上，一般妊娠剧吐所致血容量不足引起的心率快，经补液后予以补液后应有所改善，本例患者经积极补液后心率仍无明显下降，此时应考虑是否合并其他高代谢疾病。但是，区分妊娠期甲亢和THHG并不容易。据报道，妊娠期甲亢的发病率约1/500[8]，Graves’病是其主要病因，但往往是妊娠前即存在，呕吐可能是未经治疗甲亢患者的一个重要临床特征[9-10]。而妊娠剧吐所致甲亢一般较轻微，且呈一过性，很少发生严重的甲亢表现，故给我科医师造成诊断误差。但是，既往有甲亢病史、T3/T4比值大于20和有心悸症状者有助于诊断甲亢原因[11]，故在诊治妊娠剧吐患者时应做到仔细询问病史及查体，完善甲状腺功能检测。

甲亢对母胎均有一定影响，妊娠期甲亢与低出生体重胎儿、死胎和新生儿死亡率的增加密切相关。约1%～2%的妊娠期甲亢患者可能发生甲亢危象，且病死率高，若未及时治疗，病死率可高达80%～100%[12]，故识别及治疗妊娠期甲亢对改善母胎结局至关重要。然而对于GTT的治疗尚存在争议，有学者认为，THHG一般无需治疗[13]，而另一些学者认为，适宜的治疗是必要的，当一般治疗持续1周以上而不能缓解呕吐时，尤其是妊娠剧吐患者，应该给予抗甲状腺药物(ATD)治疗[9]。但ATD的使用剂量、何时停止及如何减量，尚未明确规定。本例患者因妊娠剧吐诱发重症妊娠相关甲亢及严重肝损害，病情凶险，若未及时诊断和治疗，病情可能会迅速恶化，死亡率极高。该患者既往无甲状腺疾病史，但甲状腺激素和血清HCG水平皆明显升高，发病过程和转归均符合THHG诊断，经积极抗甲亢治疗好转，治疗3 d后，心率降至90次/min左右，药物减量。减量治疗5 d后查甲功，提示FT3、FT4基本恢复正常，仅TSH为0 mU/L，此时并未停药，继续口服PTU治疗1周后予以停药。此时甲功检查结果提示为甲减，由于妊娠期甲减可导致妊娠相关疾病及影响，再次予以优甲乐补充甲状腺素治疗。

那么本例是否存在抗甲亢治疗时间过长及用量过大的问题？根据2017年美国甲状腺协会最新的妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南[14]，THHG的治疗包括支持疗法及处理脱水，如果病情严重考虑住院治疗，不推荐ATD。若一般治疗无效，可给予短期小剂量ATD治疗，但在症状缓解后应及时停药。由此病例可看出，由于妇产专科医师缺乏对内科内分泌疾病诊治经验，导致ATD未能及时停用，最终导致患者出现甲减。值得注意的是，在甲亢症状控制、甲状腺素恢复正常后应及时停ATD，必要时可请内科内分泌医师协助诊治及调整用药方案，做好随访。该指南还指出：常用的ATD甲巯咪唑(MMI)和丙基硫氧嘧啶(PTU)会对胎儿造成不同的严重后果，MMI主要是致胎儿发育畸形，如皮肤发育不全、鼻后孔和食管的闭锁，颜面畸形等；美国食品与药品管理局(FDA)报告，PTU则可能引起肝脏损害。本例患者在进行抗甲亢治疗前，医生已经与患者及家属充分沟通并告知大剂量PTU可能对胎儿的影响，患者及家属签字同意用药并坚持继续妊娠。考虑患者目前已孕15周多，已过药物致畸敏感期，遵其意愿，在密切监测胎儿宫内情况下继续妊娠，经与其产科医师及内分泌科医师合作，追踪随访其整个孕期至生产，并未发现胎儿及新生儿发育异常。回故以往类似病例，均选择引产终止妊娠，并未获得活产。本例患者在出现严重甲亢表现时经积极治疗获得良好的母胎结局，给我们以启示：对于重症妊娠相关甲亢应及时治疗，症状缓解后应及时停药，并做到密切随访，对获得良好的母胎结局至关重要。

妊娠期肝功能异常原因较多，不同妊娠时期，原因亦不同。据报道[15]，妊娠早期主要是由妊娠剧吐造成，可能是由于长期呕吐不能进食、酸碱失衡及代谢紊乱等因素造成。本例患者既往无肝脏疾病及肝炎病毒感染史，本次查肝胆彩超未见明显器质性病变，考虑其系由于长期呕吐导致胃酸大量丢失，加上摄入不足，机体出现酸碱失衡及严重低钾血症，进一步加重呕吐，形成恶性循环。该患者出现严重肝损害及低蛋白血症的可能是由于长期能量摄入不足及妊娠期消耗过多，机体靠分解脂肪及蛋白质进行能量供给，血清白蛋白降低明显；其次，妊娠剧吐患者本身体内存在过高的雌激素及HCG，加重肝脏负担，引起转氨酶异常升高；另外，胆红素及胆汁酸异常升高可能与机体胆红素排泄下降与营养失调有关。因此，我们在抗甲亢同时予以保肝、降胆汁酸治疗获得了良好效果。妊娠剧吐可能与妊娠期肝功能异常有关，积极治疗、密切监测及随访肝功有助于提高临床诊疗效果，保障母胎安全。由此病例总结经验：某些常见症状并不是特有症状，尤其是在妊娠期间；其次是对于GTT一般不需治疗，在出现严重甲亢表现时应积极抗甲亢治疗，同时兼顾其他相关并发症的诊治，以改善母胎结局，但需注意及时停药及密切随访。