以四肢浮肿、关节肿痛为首发症状的肺癌1例并文献分析

张 平 刘凯歌

1 西安医学院第一附属医院,陕西省西安市 710077； 2 西安医学院

肺癌是全球癌症相关性死亡最主要的原因，我国常见的恶性肿瘤之一。临床上，肺癌患者的早期症状并不明显，当其发展到一定阶段时，症状和体征大多是刺激性干咳、血痰或咯血、胸痛、胸闷、气短等。然而，在发现肺癌之前和之后，一些患者通常具有一些与呼吸系统无关的其他症状，这使得早期识别困难，并且可能错过诊断和治疗的最佳时间。我院收治1例以四肢水肿、关节肿痛为首发症状的肺癌患者，现报道如下。

1 病例资料

患者女，70岁，农民。因“四肢浮肿、关节肿痛2个月”收入我院。2个月前无明显诱因出现双手、双足浮肿，腕关节、掌指关节、近端关节肿胀、疼痛，晨僵，活动后减轻，伴左膝关节疼痛，少尿，怕冷，伴有夜间发热，体温波动于37.5～38.5℃，无盗汗、消瘦，无胸闷气短，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无颜面部浮肿，无尿急、尿痛。就诊于社区医院，考虑为呼吸道病毒感染，给予口服抗病毒治疗(具体用药不详)，效果不佳。为求诊治来我院，门诊以“关节肿痛原因待查”收住肾病风湿科。既往史：40余年前曾患地方性甲状腺肿，治疗后好转，腰椎间盘突出症5年，有腰痛。入院查体：体温38.2℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压135/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)，体重65kg。全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺叩诊呈清音，呼吸音粗，左下肺可闻及细湿啰音。心、腹查体未见明显异常。双手掌指关节，近端关节肿胀，压痛，指端呈鼓槌样增大，双足凹陷性水肿，无下肢静脉曲张，关节活动自如，四肢肌力、肌张力正常。神经系统查体未见异常。实验室检查：血常规、尿常规、便常规、凝血六项、D二聚体、肾功均正常。肝功：白蛋白23.7g/L,球蛋白 40.9g/L,结核抗体阴性，自身抗体系列阴性；RF正常；抗链球菌溶血素O：71.9IU/ml;ESR:64mm/h;hs-CRP:65.8mg/L;PCT 0.17ng/ml(正常)；甲状旁腺激素、生长激素正常；胰岛素样生长因子正常；皮质醇节律实验：皮质醇(24:00)247.6nmol/L；性激素系列：雌二醇127.57pg/ml；肿瘤标志物：NSE：17.99ng/ml；细胞角蛋白19片段4.23ng/ml；鳞状细胞癌相关抗原0.44ng/ml(正常)，蝶鞍MRI平扫未见明确异常改变。超声心动图结果显示心功能正常。胸部增强CT：右肺下叶占位性病变周围不规则明显强化纵隔及肺门多发淋巴结肿大。双肺支气管炎合并感染，两肺上叶及右肺中叶间隔旁肺气肿。颈部超声：双侧颈前及双颌下淋巴结肿大。电子支气管镜检查回示：右肺下叶开口处可见菜花样新生物，表面供血丰富，质韧，几乎阻塞管腔，外径6mm支气管镜不能挤入，于右肺下叶活检5块送病理学检查，并于4R区淋巴结性TBNA3次，刷片行病理学检查。支气管黏膜活检病理诊断：(右肺下叶)活检组织：小蓝圆细胞恶性肿瘤，结合免疫组化染色结果：CD56(+)、ki-67(约90%+)、CgA(+)、syn(+)、TTF-1(+)、CK(+)、LCA(-),支持小细胞癌伴机械性挤压。纵隔淋巴结刷片提示：刷片5张，见恶性肿瘤细胞。胞质极少，染色质细腻，提示神经内分泌癌。诊断：右肺下叶肺小细胞癌副肿瘤性血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征？

治疗：患者入院后等待检查结果期间经验性给予双氯芬酸钠缓释胶囊150mg/d,呋塞米注射液20mg/d，患者双手、双足水肿稍有减轻，夜间体温仍稍高。随着检查进一步深入并进行科室病例讨论，排除风湿性多肌痛(Polymyalgia rheumatica,PMR)、类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)和其他结缔组织性疾病。通过查阅相关文献结合患者病情考虑右肺下叶肺腺癌合并副肿瘤风湿综合征的可能性大。一方面予泼尼松10mg，2次/d口服诊断性治疗，另一方面联合给予口服吉非替尼，250mg/d，用于治疗肺腺癌。随着规范化抗肿瘤治疗的进展，患者腕、掌指关节疼痛和双手和双脚背部水肿完全缓解，复查hs-CRP、ESR正常，出院后随访3个月上述症状未再复发。

综上所述患者最后明确诊断：右肺下叶肺小细胞癌副肿瘤性血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征。

2 讨论

副肿瘤综合征(Paraneoplastic syndrome)是肿瘤患者在肿瘤未出现转移或浸润时出现的胸外表现。于1890年被Oppenheim等先后描述，1956年由Guichara等命名[1]。副肿瘤综合征可累及全身各个系统，临床上较常见累及神经系统、内分泌系统(抗利尿激素异常分泌综合)、骨骼结缔组织系统等。其中副肿瘤神经系统综合征被最早认识，而副肿瘤相关性风湿综合征的认识则相对较晚。最早于1916年报道了皮肌炎(Dermatomyositis，DM)、多肌炎(Polymyositis,PM)与恶性肿瘤相关[2]，至2006年，Andras等才首次提出“副肿瘤相关性风湿综合征(Paraneoplastic syndrome in rheumatic disorders)”的概念，即肿瘤引起的风湿性疾病样的临床表现总和。起病隐秘，早期识别比较困难，临床上与经典的风湿性疾病或肿瘤直接浸润、转移引起的皮肤、关节病变很难区分。

副肿瘤相关性关节表现多种多样，其中常见的有：肥厚性骨关节病(Hypertrophic osteoarthropathy，HOA)、副肿瘤性多关节炎(Paraneoplastic polyarthritis，PP)、血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征(Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema，RS3PE)等[3]。20世纪80年代，McCarty等首次报道了1例良性对称性血清阴性多发性滑膜炎伴急性发作伴屈肌腱炎症及腕部和踝关节凹陷性水肿的病例[4]。通过查阅及复习相关文献，关于RS3PE国内类似报道较少见，国外报道较丰富。最初描述副肿瘤RS3PE病例时，血液肿瘤是最常见的相关肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤。然而，在最近的研究中[5]，实体瘤似乎是最常见的，尤其是前列腺癌、肺癌、胃癌等。目前RS3PE病因及发病机制目前尚未明确，Cantini等[6]认为是多种因素包括恶性肿瘤在内引起的一组综合征。有报道研究可能与前炎性细胞因子(IL-6、TNF-α)及血管内皮生长因子(VEGF)的水平变化和高表达有关[7]，VEGF具有促进血管生成及促血管通透性作用。与其他结缔组织疾病相比，急性RS3PE患者血清VEGF水平较高[5]。

RS3PE多见于老年人，主要表现为对称性小关节受累，(手关节、腕关节)，伴手足背部可凹性水肿，RF阴性，有时对激素可有明显效果[8]。关于RS3PE综合征的诊断，目前尚无严格统一的标准，McCarty等[9]提出的相关诊断要点是：(1)老年起病；(2)急性发作的多关节炎伴肢端可凹性水肿；(3)血清抗核抗体和类风湿因子阴性，血沉及CRP可升高；(4)糖皮质激素治疗有效；满足以上4个要点即可诊断。

RS3PE综合征可被认为是恶性肿瘤的早期征象。有相关研究报道RS3PE综合征伴肿瘤的发生率达13%～45%[5]。RS3PE综合征常被报道为胃癌、结肠癌、前列腺癌及恶性淋巴瘤的并发症，仅有少数关于RS3PE综合征作为肺癌的并发症被报道发表。本例患者起初发病时呼吸系统症状不明显，关节肿痛等临床表现与RA相似。目前临床医师对一些特征性的副癌综合征有很明确的认识，但是有时也会对某些症状和或体征是否为肺癌伴副癌综合征难以诊断。结合病情拓宽临床思维很重要，对于明显关节肿痛患者，全面系统考虑双手双足关节肿痛的病因，如感染性疾病、风湿性疾病、血液系统性疾病、肿瘤性疾病等。同时应重视与拟诊疾病不相符的临床表现，结合患者病情特点进一步检查。相关的辅助检查很有必要，胸部X线和CT为目前最常用且有价值的辅助检查手段，同位素骨扫描对骨转移的敏感性高，可用来区分骨转移的早期症状与副癌综合征中肥大性骨关节病的症状。部分患者出现副癌综合征相关表现，但无无明显影像学特征，可对此类人群可做对症处理并定期随访观察，以免延误病情。对于这个罕见的RS3PE合并肺癌的病例的探讨结果表明，老年患者急性发作的关节疼痛伴有凹陷性水肿的症状可被认为是恶性肿瘤的可疑症状。具体的细胞因子、蛋白、基因共同参与的病理过程目前仍不清楚，须进一步的研究探讨。