糖尿病性黄斑水肿的研究进展

李 艳，叶 舒

(广西医科大学第八附属医院眼科，广西 贵港 537100)

糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema,DME )是由于糖尿病后眼底微血管病变通透性增加，引起细胞外液积聚硬性渗出沉积以黄斑中心凹一个视盘直径范围内的视网膜增厚。并发视网膜病变是造成视力下降的常见原因之一，其发病可能原因是视网膜血管慢性病变出现视网膜血管闭塞引起血流不足、血-视网膜屏障破坏等多重作用的结果[1]。黄斑水肿的临床诊断常见的检查, 包括光学相干断层扫描(OCT)、视网膜断层摄影仪(HRT)、眼底血管荧光造影(FFA)等[2]。目前广泛使用的治疗方法包括有激光治疗、曲安奈德等药物疗法等。国内外临床上探索DME治疗多见于曲安奈德药物治疗、激光局部光凝、玻璃体视网膜手术是目前主要的治疗方法[3]。传统激光光凝治疗只对局限性黄斑水肿有一定疗效；玻璃体切割手术能缓解视网膜脱离的DME，但有手术风险；糖皮质激素类药物虽对DME有一定治疗效果，但远期并发症等各方面还需要进一步临床研究。DME应用多种治疗手段可提高疗效，视力明显提高，是未来研究治疗的方向[4]。

DME可引起视网膜病变最终致盲是糖尿病最严重的并发症之一。其致盲原因机理为机体糖代谢紊乱出现视网膜血管病理性变化，导致视网膜血管增殖性改变直至血管完全闭塞。为降低致盲率，早预防、早发现、早治疗具有重要意义[5]。

1 定义

黄斑水肿是指眼底黄斑区血管炎性反应通透性增加，组织间液外渗，形成细胞水肿，引起视力进行性下降。其多种眼病临床多见于眼底视网膜病变、眼底血管中央静脉阻塞、眼底葡萄膜炎、中心性浆液性脉络膜视网膜病变等，是视力下降的主要原因之一[6]。临床上常用简化的四级分类法，即背景性视网膜病，增殖前期视网膜病，增殖期视网膜病及晚期视网膜病。增殖前期视网膜病的特点为：棉花团样软性渗出斑块、小动脉阻塞、小静脉曲张、动静脉间有短路血管，圆点状出血。增殖期视网膜病以有病理性毛细血管增生为特点[7]。黄斑水肿属“有临床意义的黄斑水肿”(简称CSME)，很容易造成失明，早期可进行激光治疗。CSME的诊断标准包括：①距黄斑中心凹500 μm范围内有水肿②距黄斑中心凹500微米范围内有硬性渗出斑块，在斑块的另一侧有水肿③水肿范围大于1 500 μm，且水肿的边缘与黄斑中心凹的距离小于一个视盘的直径1 500 μm[8]。

2 流行病学

Ⅰ型糖尿病患者在最初 2 年内发生糖尿病视网膜病变仅占2% ，患病10～15年后几乎100%的患者会患糖尿病性视网膜病，60%的患者患增殖性视网膜病；Ⅱ型糖尿病患者患病10～15年后，60%～80%的患者患有视网膜病，5%～20%的患者晚期则出现增殖性视网膜病变[9]。视网膜病变早期临床表现为眼底视网膜水肿渗出、视网膜出血、视网膜微血管瘤形成等改变，晚期视网膜表现为血管则出现血管增殖性病变，而且此病变为进行性发展，是糖尿病黄斑水肿患者致盲的主要原因[10]。Deissler等调查结果还显示：5%～20%的Ⅱ型糖尿病患者在初诊为糖尿病时就发现有视网膜病变，Ⅱ型糖尿病患者很容易出现黄斑水肿，并因此造成失明，即使是糖尿病患者的血糖控制理想，但糖尿病视网膜血管增殖性病变的发展仍不能阻止[10]。

3 病因

DME导致视网膜病变是致盲的主要原因之一,其视网膜病变是多种机理共同作用下发生改变的,但是明确的机理还不清楚。 目前主要的机制之一是血-视网膜屏障破坏学说，视网膜毛细血管内皮细胞屏障损坏后血管通透性增加引起血液组织间液外流，细胞外液聚集在神经纤维层和内核层之间, 视网膜血管外屏障上皮细胞的损坏亦导致视网膜脉络膜毛细血管通透性增加，大量组织间液聚集在神经感觉层,同时血管通透性破坏致使脉络膜毛细血管闭塞减少视网膜神经感觉层血液分布，引发视网膜血管灌注不足，病变发展导致黄斑水肿发生[11]。血-视网膜外屏障破坏可造成视网膜缺血使得视网膜色素上皮层功能障碍可引起浆液性视网膜脱离，而眼底黄斑外中心凹毛细血管无灌注更加重黄斑水肿发展。视网膜血管病变引发的眼底血管微动脉瘤、视网膜内出血、视网膜水肿等因素对糖尿病黄斑水肿的发生和视力的损害有进一步加重的趋势[12]。

4 诊断

4.1临床诊断：临床诊断黄斑水肿至少达到以下一项或一项以上:①黄斑中心500 μm范围或<500 μm范围内有视网膜水肿增厚; ②黄斑中心500 μm范围或小于500 μm范围内有水肿、硬性渗出并视网膜增厚; ③病变发生在黄斑中心1个视盘直径(disk diameter,DD)范围内，且视网膜水肿病变增厚至少有1DD。

4.2影像学诊断：对黄斑水肿的诊断包括以下多种影像学检查：光学相干断层扫描(OCT)、视网膜断层摄影仪(HRT)、眼底血管荧光造影(FFA)等。

4.2.1光学相干断层扫描仪：光学相干断层扫描仪(OCT)是通过光学原理进行横截面图像计算视网膜厚度和RNFL厚度的设备，在眼科临床主要检测视网膜病及青光眼在图像采集中使用高分辨率扫描可定性临床分析。OCT成像能选定的高分辨率扫描采集多达50万余个数据点分析视网膜厚度、视网膜神经纤维层厚度、视盘厚度来扫描反射中的最高变化率来检测这些组织的边界。光学相干断层扫描仪其工作原理使用超声波测量分辨率小于10 μm的眼球组织且不会造成角膜双折射问题。OCT使用红外光反向散光干涉仪可变长度基准臂的光来测量散射剖面扫描视网膜，通过高分辨率扫描每个横向位置的深度，可曲线生成组织的截面图像来检测视网膜的边界[12]。DME在光学相干断层扫描仪定量测量主要有三种图像改变: 黄斑区视网膜海绵样水肿、黄斑囊样水肿和浆液性视网膜脱离。糖尿病患者的DME在眼部的临床症状往往有两种以上的病理改变，造成视力的损害与黄斑水肿的组织形式无关而与视网膜水肿增厚厚度相关。贾洪强等[13]用光学相干断层扫描仪对患眼进行沿视神经乳头的环形扫描对视网膜神经纤维层厚度进行测量的连续6次扫描,每次相隔相同的角度, 使用六个同心圆扫描得到视神经乳头周围区域得到以微米为单位显示及以颜色代码显示视网膜神经纤维层厚度的两张示意图，图像进行综合得出黄斑局部特征的伪彩色图,以中央凹黄斑部来测量散射剖面扫描视网膜厚度，对黄斑水肿区的图像能更进一步了解，其研究同时分析视力的改变与视网膜水肿厚度相关性。OCT对DME的黄斑部检查起到了客观定量测量和定性临床分析,是眼科临床上最通用和最有价值的技术。

4.2.2眼底荧光血管造影：眼底荧光血管造影(FFA)在血管注入荧光素钠造影剂，通过眼底摄影机持续拍摄眼底血管造影剂激发光线发射出的荧光形态，可动态观察眼底视网膜血管的微细结构和微轮回的变化，在眼科眼底病的定量测量和定性临床分析和预后评估提供最有价值依据。眼底荧光血管造影可清楚地了解眼底视网膜血管的生理病理变化，通过观察血液动力学情况、血管的充盈时间、血管灌注压及管径改变、显影排空的快慢可对不同原因导致眼底改变相近或相似的疾病进行区别，特别对血管狭窄闭塞迂曲、血管扩张等，在增生血管形成微血管瘤、血管出血等细微病变等血管病变能准确判断。临床上FFA表现为局限性的黄斑水肿，在黄斑区中心凹显示微动脉瘤形成和局部血管出现荧光素外渗；弥漫性黄斑水肿在黄斑周围显示大量微血管瘤形成且伴荧光素外渗影像；囊样黄斑水肿在黄斑区的荧光素形成典型的花瓣样影像。部分眼底病通过眼底造影可准确了解黄斑周围微血管的缺血和形成的无灌注区，配合眼底激光进行准确的光凝治疗，疗效显著有临床重要的意义[14]。Edelman研究指出，FFA可应用在糖尿病黄斑水肿分期诊断上，并对不同分期采取针对性治疗措施， 对降低因视网膜血管病变致盲率有临床重要的意义[15]。研究选取2015年1月～2017年12月收治的糖尿病I-IV期的患者，分别进行FFA和OCT检查，比较两组黄斑水肿检出率和诊断符合率。两种检查方法的诊断符合率是85.3%，其中OCT对DRⅠ期黄斑水肿检出率为35%、Ⅱ期69.7%，FFA对DRⅠ期黄斑水肿的检出率为5%、Ⅱ期36.4%，差异比较有统计学意义(P<0.05)。

4.2.3视网膜断层摄影仪：视网膜断层摄影仪(HRT)是以红外光为光源对视网膜进行点对点的扫描，是新一代的眼底检查仪器。HRT反射的光线将所得图像电脑进行合成三维眼底断层图分析视网膜内界膜的地形分布形态后进行定量测定，为眼底病评估提供有价值临床依据。Noma等应用HRT对78例DME患者进行检查,对眼底视网膜平面扫描三维眼底断层图并消除眼球运动产生的影响,得到了中央凹黄斑区<500 μm范围的视网膜内界膜的地形图进行定量分析，其研究发现HRT能对DME进行早诊断早治疗具有重要临床意义[16]。

5 治疗

5.1药物治疗：曲安奈德(triamcinoloneacetonide,TA)具有强消炎抑制细胞增生和抗新生血管生成的作用属长效糖皮质激素。在治疗DME作用主要效果:①抑制成纤维细胞的增生及毛细血管内皮细胞新生血管的形成;②稳定细胞膜降低血管的通透性并抑制细胞的免疫反应稳定血视网膜屏障，使得细胞间液渗出减少。曾键等对136例患者DME应用曲安奈德局部注射眼球玻璃体腔的方法,经随访1年,78%的患者视力明显改善, 且FFA亦提示视网膜微血管瘤局部血管出现荧光素外渗明显减少，有28例患者出现眼压升高症状,应用布林佐胺等抗青光眼药物均可控制[17]。此外，曲安奈德眼部局部注射最值得关注的并发症其中之一眼压升高后视网膜病变导致视功能的永久丧失应引起重视。虽然曲安奈德在糖尿病黄斑水肿治疗中取得出良好的临床效果,但在治疗过程中使用药物的剂量、疗程及重复给药次数、远期并发症等各方面还需要进一步临床研究。因此对曲安奈德局部注射眼球玻璃体腔治疗临床应用应慎重,应把握好使用治疗的指征以免其并发症导致不可逆性视功能损害。

5.2激光光凝治疗：应用激光光凝技术治疗DME重要性及疗效在临床上得以肯定。激光光凝治疗DME机制可能是激光照射下视网膜内、外屏障上产生一系列生化效应使得视网膜黄斑水肿减轻，激光照射下刺激了视网膜色素上皮细胞与血管内皮细胞的修复从而使得使内屏障的功能得以修复[18]。此外,激光使得脉络膜毛细血管通透性增加造成内层视网膜水质后视网膜的小动脉收缩，减少视网膜毛细血管渗液使得视网膜黄斑水肿减轻 。有研究提示视网膜在激光光凝治疗后脉络膜毛细血管基因表达出现改变, 直接或间接影响血管通透性的结构蛋白及黏附分子、突触功能细胞转运功能的因子等感光细胞的新陈代谢。目前常用激光光凝治疗DME有两种方式:局灶性与格栅样光凝。局灶性光凝是采用激光光斑直径50～100 μm,曝光时间 0.1s对黄斑中心凹500～3 000 μm范围内视网膜局部的微血管瘤或微血管瘤群进行直接光凝使微血管瘤变白[19]。

该研究结果亦显示, 激光光凝技术治疗DME可以降低50%以上中度视力损失，因其可减少黄斑水肿导致视网膜进一步损害 。根据孙心铨等报道, 激光光凝技术治疗视网膜微血管瘤后分别进行1周、4周、8周、24周随访观察,视网膜微血管瘤的数量分别减少了35%、50%、61%、75%,部分微血管瘤约占28%治疗24周后消失;对视网膜黄斑囊样水肿病变进行格栅样光凝, 12周后观察光凝区90%微血管瘤消失, 且大部分增厚的视网膜亦消失[20]。顾东霞等使用格栅样光凝治疗对59例增殖前期视网膜病的DME进行治疗,2月后随访观察发现70%以上的患者增厚的视网膜消退,视力得到提高, 研究认为在DM视力的改善中起主要作用的是增厚视网膜消失的改变,而不是激光所致微血管瘤的闭锁[21]。但激光照射对视网膜黄斑中心凹的神经上皮层的有一定的损害，造成视力受损,可使用一种新的治疗效应激光光凝方式-域下光凝，可降低光凝反应的副作用。周民稳等报道采用格栅样光凝治疗DME12眼, 6月后随访发现,有黄斑囊样水肿的9眼中有6眼的黄斑水肿消失; FFA检查50%的患眼无荧光素渗漏[22]。Jin等报道使用激光进行格栅样光凝治疗黄斑区视网膜海绵样水肿,随访观察29例50患眼6月以上，结果发现37%患眼的黄斑水肿减轻或消失,经过格栅样光凝治疗治疗5此后74%患眼的黄斑水肿减轻或消失，经随访1年后88%患者的视力未见明显下降，因此认为域下激光格栅样光凝可有效治疗DME,但因改技术治疗后视网膜黄斑水肿的消退长达6月以上视力才会出现改善, 激光格栅样光凝亦可减少视网膜中心凹的损害,并减少视网膜萎缩性瘢痕的产生[23]。

5.3手术治疗：玻璃体视网膜界面手术的发展在DME中发挥的作用越来越大,采用玻璃体切割术及视网膜内界膜剥离术的手术方法亦日益增多，特别是对于一些临床上严重的黄斑水肿患者如增殖期视网膜病，目前国内外眼科医学界对严重顽固性黄斑水肿的患者采取手术治疗已达成共识[24]。①玻璃体切割术：玻璃体切割术可有效减轻黄斑水肿，提高视力，作为其他治疗效果不明显或难以取得效果的情形下作为最后的手段。其手术解除糖尿病视网膜病变伴有后玻璃体增厚对黄斑机械性牵拉,清除了原玻璃体腔内积聚的血管内皮生长因子，抑制眼内新生血管，促进血视网膜屏障功能的恢复缓解了内层视网膜缺氧，有效地提高眼内视网膜面的氧含量使得血管组织间液的渗出减少，从而使黄斑水肿减轻。栾春生等报道术后 86例术后患者并随访6个月，52%的患者视网膜水肿病变厚度减少1DD以上，73%的黄斑水肿厚度减少1.5DD以上，视力明显提高占67%，视力较术前下降的占16%，术后出现并发症如玻璃体积血、高眼压，视网膜脱离、眼内炎等占12%[25]。上研究表明玻璃体切割术对DME患者有明显改善视力作用，但仍有一定比例术后并发症的发生，应要充分把握手术指征。②视网膜内界膜剥离术：视网膜内界膜剥离术不仅可以缓解视网膜切线方向脱离的牵引，而且可以阻止视网膜色素上皮层功能障碍引起浆液性视网膜脱离，从而控制DME的视力损害进一步加重的趋势。Yolcu等对后部玻璃体增厚、黄斑前玻璃体后皮质牵引的患者手术观察后也认为视网膜内界膜剥离术可以阻止视网膜表面纤维胶质细胞的异常增生和视网膜前膜的形成从而达到控制黄斑水肿[26]。但Wisniewska-Kruk等研究认为伴有玻璃体视网膜界面异常如玻璃体后界膜与黄斑粘连的患者，其视网膜内界膜的剥离手术8周后黄斑水肿影像消失或减轻，视力有明显提高，预后效果好于以往单独行玻璃体切割术治疗DME的报道[27]。

6 结语

糖尿病性黄斑水肿是糖尿病患者视力受损的主要原因之一，传统的治疗DME方法都是出现视网膜病变后视力受损后期制定的方案,会造成视网膜光感受器细胞的不可逆丧失引起视力损害,因此对DME早期预防、发现、及早治疗具有重要意义。早期的发现需要广泛的科普知识宣传和与糖尿病有关的各科医生之间加强合作。而糖尿病性黄斑水肿个性化、多种措施治疗应用可大大减低致盲率,故治疗常需多种治疗方法的选择、配合以及治疗时机的确定,大规模的临床前瞻性研究还需要进行。