获得性免疫缺陷综合征相关淋巴瘤诊疗的研究进展

2020-02-14刘懿萱卢仁泉

检验医学 2020年2期

刘懿萱，郭林，卢仁泉

（复旦大学附属肿瘤医院检验科复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）是常见的、起源于淋巴网状系统的恶性肿瘤，主要发生于淋巴结，约占恶性淋巴瘤的90%。有研究结果显示，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染会增加肿瘤发生的风险，获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者患淋巴瘤的风险比一般人群高100倍[1-2]，且淋巴瘤的发展及预后与HIV载量密切相关。AIDS患者CD4+T细胞数量明显减少，机体免疫功能受损，易发生获得性免疫缺陷综合征相关淋巴瘤（acquired immune deficiency syndromerelated lymphoma，ARL）。对ARL患者的治疗较复杂，常联合应用抗病毒治疗和化疗，但其预后往往较差[3]。患者免疫功能缺陷的严重程度和持续时间决定了ARL整个疾病进程的长短。我们对ARL的发病机制、治疗及预后进行概述。

1 ARL的发病机制

CD4+T淋巴细胞是HIV感染的主要靶细胞，因此 ARL的发生与CD4+T细胞数量的减少密切相关[4]。HIV主要破坏人体的免疫系统，机体感染HIV后会导致CD4+T细胞数量不断减少，CD4+/CD8+比值倒置，其外周血CD4+T细胞常低于100个/μL，增加了ARL发生的概率。

HIV进入机体后除破坏T细胞外，还可使B细胞活化增殖，促进ARL的发生[5]。ARL有T细胞来源和B细胞来源，大部分ARL为B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤仅占3%[6]。ARL与某些B细胞群克隆增殖密切相关，因此通过免疫球蛋白分子的特殊表型可以检测和分析该细胞群[7]。最常见的ARL亚型是弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤。LAMERS等[8]发现感染HIV的巨噬细胞能运输负调控因子（negative factor，nef）蛋白到B细胞，这说明HIV有自身致瘤的可能性。HIV蛋白gp120可结合甘露醇C型凝集素受体，活化B细胞并上调其表达，活化诱导胞苷脱氢酶[9]，胞苷脱氢酶会引起肿瘤相关基因突变，从而导致ARL的发生[10]。除此之外，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）在ARL的发生中也有重要作用，几乎所有的ARL患者都有EBV感染[11]。EBV存在于B细胞中，HIV长期刺激B细胞导致EBV不断增殖，HIV和EBV的复制相辅相成，相互促进[12]。因此，EBV与ARL的分期和免疫功能缺陷的严重程度密切相关[13]。总之，AIDS患者长期的免疫缺陷和B细胞的恶性克隆性增殖共同参与了ARL的发生、发展。

2 ARL的实验室检测

流式细胞学（flow cytometry，FCM）免疫分型在淋巴瘤诊断及分型中发挥重要的作用。FCM可以对单个细胞进行快速的多参数定量分析[14]，通过检测细胞表面抗原对细胞进行免疫分型。多色FCM可对疾病的分子改变进行分析，分别通过CD19+、CD3+、CD16+/CD56+检测B细胞、T细胞、自然杀伤细胞，通过检测CD4+细胞百分比及CD4/CD8比值可以监测ARL患者的免疫状态。FCM可通过检测外周血中的异常淋巴细胞亚群，对淋巴瘤作出初步诊断[15]。

白细胞介素2（interleukin 2，IL-2）主要由活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞产生，是所有T细胞亚群的生长因子，也是调控免疫应答的重要因子。可溶性白细胞介素2受体（soluble interleukin 2 receptor，sIL-2R）可作为恶性淋巴瘤的肿瘤标志物，也可作为淋巴瘤预后的判断指标[16]。ARL患者血清sIL-2R明显升高，且与CD4+细胞数呈负相关，目前一般采用夹心酶联免疫吸附试验检测sIL-2R[17]。另外，ARL患者乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平有不同程度的升高，LDH还可反映肿瘤细胞的数量[18]。LDH同工酶的测定方法包括离子交换柱层析法、免疫法、抑制法和酶切法[19]。

血清碱性磷酸酶升高提示有肿瘤细胞浸润，血清LDH和β2-微球蛋白对ARL的预后有参考价值。ARL患者血红蛋白和血小板水平通常降低[20]。全血细胞计数、红细胞沉降率、肝功能、肾功能、血清电解质等检测均有助于ARL患者的病情判断以及治疗方案的制定。

3 ARL的治疗

目前，ARL患者仍无最佳的治疗方案。ARL患者机体的免疫功能已受损，单纯的化疗虽可在一定程度上抑制肿瘤细胞，但同时会进一步加重患者的免疫损伤，而恢复的CD4+T细胞也可能参与对B细胞的刺激[12]，因此治疗ARL时单纯使用化疗的治疗方案尚存在争议。ARL的治疗应同时考虑抗病毒和肿瘤细胞清除两方面。因此，大部分ARL患者需要制定个性化的治疗方案。

3.1 化疗

CHOP方案（环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、泼尼松）是治疗NHL的常用方案，但该方案的长期缓解率低于50%[21]。95%的B细胞淋巴瘤表达CD20抗原，美罗华是一种可以特异性结合CD20的单克隆抗体，且不会发生脱落与变调。因此，可将CD20抗原作为免疫治疗B细胞淋巴瘤的结合点，以有效杀灭肿瘤细胞[22]。目前，淋巴瘤的治疗通常使用R-CHOP方案（美罗华、环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、泼尼松）。不同类型的ARL需根据患者的病史、全身情况、CD4+T细胞数量和HIV载量而给予不同的治疗方案。

3.2 放疗

放疗对难治性或复发性淋巴瘤有一定的作用，但NHL患者选择放疗方案有一定的局限性，经放疗后的NHL患者常出现严重的并发症[23]。目前，临床上可用于NHL的放疗方案较少，因此，ARL患者通常不使用放疗。

3.3 抗逆转录病毒治疗（antiviral therapy，ART）

ART的原理是通过抑制HIV逆转录酶来抑制HIV的复制，其目的是清除血液中的HIV-1负荷，恢复机体的免疫功能。在引入ART前，HIV阳性患者患淋巴瘤的风险比一般人群高60～200倍[3]。未采用ART的ARL患者2年存活率仅为10%，采用ART的患者的一般状况优于未采用ART的患者。ART可以发挥免疫重建功能，因此原先仅能耐受小剂量化疗的ARL患者，经过ART后能够耐受标准剂量的化疗。所有接受ART的ARL患者的完全缓解率和5年生存率均明显提高[24]。目前，相关指南认为，即使不考虑CD4+T细胞计数或HIV载量，ART对患者也是有利的[25]。扩大ART的应用以及开发耐受性更好的ART药物作为预防性治疗可有效降低HIV的传播。高效联合抗逆转录病毒治疗（highly active antiroviral therapy，HAART）是目前已被证实的针对AIDS最有效的治疗方法。

有研究发现，以整合酶抑制剂为基础的治疗有助于药物之间的相互作用[26]。在接受ART的基础上，同时使用蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PI）或非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI）的方案比单纯使用核苷类药物更能有效防止淋巴瘤的发生。NNRTI具有降低化疗药物浓度、提高疗效及减少不良反应的潜力，而PI则发挥相反的作用[27]。有研究结果显示，患者年龄越大，基础CD4+T细胞计数越低，PI使用越多，死亡风险越大；在化疗过程中使用基于PI的方案的ART患者1年生存率较低，因此以PI为基础的方案常用于晚期患者[28]。

在化疗同时进行ART可以减少患者的机会性感染，并能改善其预后。目前的治疗原则建议在化疗期间继续接受ART[26]。接受ART的ARL患者预后明显改善，2年生存率可达60%[29]。另外，抗肿瘤治疗和ART同时进行往往有一定的干扰效应，这可能是通过影响CYP3A4酶的活性而产生的[27]。

3.4 生物治疗

除常规的抗病毒治疗和化疗外，ARL患者还可采用生物治疗的方法。程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）是表达于T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，其生理功能主要是限制T细胞活性，肿瘤细胞可以通过PD-1抑制免疫应答[30]。PD-1有2个配体，即细胞程序性死亡-配体（programmed death ligand，PD-L1）1和PD-L2。若给予肿瘤患者针对PD-1/PD-L1的抗体，即可阻止PD-1与其配体结合，避免T细胞的功能受抑制。因此，PD-1抑制剂纳武单抗被认为可用于ARL的治疗[31]。目前，利妥西单抗已成为治疗滤泡性NHL和弥漫大B细胞性淋巴瘤的标准治疗药物。

3.5 自体造血干细胞移植

对于已接受常规治疗但预后差、复发或顽固性ARL患者可以考虑骨髓移植，移植过程中可同时进行ART。早在20世纪80年代，临床开始应用自体骨髓移植，方法简便，易于推广，且无移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）的发生。目前，自体造血干细胞移植已作为难治性ARL和复发性ARL的标准治疗方案[12，32]。自体骨髓移植的毒性是可控的，其预后与HIV阴性患者相似[31]。有研究显示，ARL患者在接受移植后，无进展生存期（progression-free survival，PFS）的变化范围为29%～85%，总生存期（overall survival，OS）为36%～87%，这可能与患者接受移植时的疾病状态有关[33]。

3.6 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法

近年来，新发展的CAR-T结合了抗体的靶向识别和T细胞的肿瘤杀伤功能，是一种通过人工修饰生成的肿瘤杀伤细胞。目前，针对ARL等以B细胞为靶点的CAR-T免疫疗法的安全性已得到证实。除CD19外，已经有多个针对B细胞的抗原，如CD20、CD22，依据其设计的CAR-T免疫疗法已在临床实验中使用[34]。

4 预后

ARL发病机制的复杂程度与其发病部位及组织学特点有关[12]，其预后往往与淋巴瘤种类、分期和患者机体的免疫损伤程度有关。随着ART的应用，AIDS患者的免疫状况得到有效改善，但ART介导的免疫重建不足以预防淋巴瘤的发生[35-36]。当AIDS患者免疫功能重度损伤后，有些患者免疫功能重建缓慢，有些患者在免疫重建以前就因机会性感染或AIDS相关肿瘤而危及生命。

总之，对于AIDS患者的治疗，在ART的基础上促进免疫重建是延长患者生命的重要手段[37]。在ARL患者进行ART和化疗时可同时使用自体造血干细胞移植，以加快免疫重建，提高疗效。因此，应针对不同病情的ARL患者制定个体化的治疗方案。