心功能不全合并脓毒症的浅低温治疗现状

秦竹韵，曹芳芳，张海涛

北京协和医学院/中国医学科学院阜外医院成人外科术后恢复室，北京 100037

心功能不全合并脓毒症是重症监护室(intensive care unit，ICU)里常见的致死原因。据统计，2013年全球因心血管疾病死亡人数超过1730万，心血管疾病发病率较过去20年增加了41%[1]，而每年脓毒症发病人数超过2000万，因脓毒症住院患者的死亡人数约530万[2]。目前，临床上针对心功能不全合并脓毒症主要采取的是抗心力衰竭联合抗脓毒症治疗，但心功能不全合并脓毒症患者的再住院率和病死率仍然较高。因心功能不全合并脓毒症患者的病情重，且患病人数多，相关医疗开支巨大，故研究其治疗十分有必要。浅低温最初被用于治疗神经系统疾病并取得良好的效果[3]，后被国际指南推荐用于改善心脏骤停患者的神经功能，推荐的温度为32～34 ℃并维持12～24 h[4]。浅低温(32～35 ℃)不仅具有神经保护作用，还能保护心肌[5]。诸多动物及临床研究表明，浅低温能改善心功能不全及脓毒症的症状及预后，并降低病死率。浅低温可改善心功能不全的基础代谢率，同时降低脓毒症的代谢与炎性反应，二者结合可作为心功能不全合并脓毒症患者的一种潜在治疗方式。本文就浅低温治疗对心功能不全合并脓毒症的作用进行综述。

1 浅低温动物实验

1.1心功能不全的动物实验 自1950年Bigelow等[6]提出低温对心肌的保护作用后，低温在各种大小型心脏疾病动物模型上的研究也越来越多，但随后因为发现低温的不良反应，如寒战、增高老年患者的病死率、延长QT间期、导致肺水肿及因血小板功能障碍造成的出血等[7]，人们对其兴趣逐渐降低。至20世纪80年代，研究者发现浅低温比中度及深度低温使接受治疗的患者获益更大，具有缓解症状、改善预后及降低病死率的治疗效果，且能减少因低温治疗产生的不良反应[3]。诸多动物实验证实了浅低温有改善心功能不全的作用。Alogna等[8]在左心功能不全的模型猪上发现，降低体温能使左室收缩力增强，降低使用正性肌力药物的需求。Götberg等[9]在心肌梗死所致的心源性休克模型猪上使用浅低温治疗45 min后，与常温组相比，浅低温组猪的心脏每搏量及血压升高且全部存活，但心率较低，心排量也无明显变化。Fissier等[10]研究发现，浅低温可改善左心功能不全导致的心肌缺血。Post等[11]研究发现，浅低温诱导可使雌性心功能不全模型猪的心肌收缩力增强，但舒张期缩短。Liu等[12]用浅低温治疗长时间心脏骤停的模型猪，发现其可减轻心肌损伤，改善心脏骤停导致的心功能不全。Huang等[13]也发现，浅低温可明显改善心脏骤停模型大鼠的左室收缩及舒张功能，增加心输出量，降低病死率。Tveita等[14]的研究也提示，浅低温治疗能改善心功能不全模型大鼠的血流动力学。因此，浅低温较中、深度低温有更好的心肌保护作用。

1.2脓毒症动物实验 Huet等[15]用内毒素注射SD大鼠制备脓毒症模型，再用浅低温诱导，结果显示低温组大鼠的抗炎因子水平升高，病死率降低。Jo等[16]研究表明，浅低温能改善脓毒症大鼠的预后，但快速复温可使大鼠生存时间缩短，这可能与炎性反应有关。Chisholm等[17]研究发现，浅低温可改善脓毒症小鼠的大脑皮质氧化及脑线粒体功能。L'Her等[18]采用浅低温治疗脓毒症雄性SD大鼠，发现浅低温可降低乳酸及丙酮酸含量，提高脓毒症大鼠的存活时间。Ding等[19]用盲肠结扎穿孔的方式建立脓毒症大鼠模型，再将体温降至34 ℃后复温2 h，发现常温组的组织损伤较重，水肿明显，而浅低温组的组织水肿及毛细血管渗漏明显好转。Léon等[20]也用上述方式建立大鼠脓毒症模型研究浅低温对脓毒症酸碱平衡的影响，结果提示浅低温能抗炎并改善酸中毒；随后他又在另一项研究中发现，浅低温可减轻促炎性反应及氧化反应[21]。Li等[22]在内毒素诱导的小鼠脓毒症模型上发现浅低温有提高机体免疫力的作用。虽然多数研究提示浅低温有改善脓毒症预后的作用，但Rim等[23]的研究表明，浅低温只对改善严重的脓毒症性休克有效，而对中度脓毒症性休克无明显效果。低温也能削弱免疫力，导致感染，如Sheffied等[24-25]研究发现，低温可使豚鼠皮肤感染面积明显增大。以上研究均提示浅低温可能是脓毒症的一种极具潜力的治疗方式。

2 浅低温在心功能不全及脓毒症中的临床应用

2.1浅低温应用于心功能不全 药物仍然是目前心功能不全最常用的治疗方式之一，但大剂量使用血管活性药物会导致心脏负荷过重，利用辅助支持装置可让心脏休息，又可增加外周的供给。主动脉球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)可增加心输出量，改善冠状动脉血流，减少心肌耗氧量[26-27]。动-静脉体外膜肺氧合(venous-artery extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)为短期机械循环辅助，可增加血氧含量[27]。左心辅助装置可减轻左室负荷，增加全身血流量[28]。连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)可通过滤除患者体内多余的液体而有效控制容量[29-30]。心脏移植则是心功能不全的最终治疗方式[31]。浅低温作为一项较新的技术也可用于心功能不全的临床治疗。浅低温的临床治疗最早可追溯到1983年，一例有严重呼吸衰竭及心力衰竭的女婴使用体表降温将核心温度降至34.5 ℃并维持3 d以上，随后患儿的呼吸及循环功能均得到改善[32]。 20世纪90年代，Moat等[33]用浅低温治疗术后难治性低心排的儿童，发现其心率降低，平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)升高，血流动力学明显改善。Yahagi等[34]用浅低温联合IABP治疗10例心脏术后出现严重循环衰竭的患者，患者心脏指数(cardiac index，CI)及静脉血氧饱和度(venous oxygen saturation，SvO2)增加。浅低温联合IABP治疗术后低心排综合征后心功能也得到改善，且未出现凝血功能障碍等并发症[35]。Du等[36]报道了1例浅低温(34 ℃)联合CRRT治疗心血管外科术后急性左心功能不全，患者心功能逐渐恢复且无严重并发症发生。随后对26例患者的研究证实，CRRT联合浅低温能够降低代谢、减轻前负荷、治疗急性严重左心功能不全[37]。Zhao等[38]使用浅低温治疗体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)术后多器官功能障碍的89例患者中，术后36 h患者的各器官功能得到改善，乳酸水平、心率较低，但MAP、氧分压(oxygen partial pressure，PaO2)、SvO2和CI均有所提高。综上，浅低温能保护心肌，改善酸中毒，降低心率，增加心输出量，提高MAP，可明显改善心功能，是一项可行且安全的治疗方式，但也有一些研究持相反观点，认为浅低温并无改善心功能不全预后的作用[39-42]。

2.2浅低温应用于脓毒症 目前，脓毒症的治疗方式主要是在抗感染的基础上予以液体复苏、使用血管活性药物及糖皮质激素、控制血糖、改善凝血功能、机械通气、血液净化治疗，以及镇静等支持治疗[43]。早在1961年，Blair[44]即已将浅低温用于脓毒症性休克患者的治疗，并提出32 ℃对患者安全有效。1993年，Villar等[45]报道应用浅低温治疗19例脓毒症相关的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory dysfunction syndrome，ARDS)患者，虽然氧耗无明显变化，但提高了患者生存率。此后又有研究者开展了一项随机对照试验，发现浅低温对脓毒症性 休克导致的高凝状态有所改善，且复温后可持续改善[46]。一项多中心随机对照试验表明，脓毒症性休克患者的体温降至36.5～37.0 ℃后，患者对血管活性药物的需求量减少，早期病死率也明显降低[47]。浅低温治疗用于脓毒症临床并有改善作用的研究相对较少，可能与低温治疗会导致或者加重感染、出血、恶性心律失常等不良反应有关。

2.3浅低温治疗的时机 浅低温治疗主要包括降温、低温维持及复温过程。低温开始时间在疾病发生后越早越好，最好在6 h以内达到目标温度。为防止寒战，低温治疗前应使用肌松剂即镇静剂。降温速度为每小时下降1 ℃左右。浅低温治疗维持时间推荐12～24 h，但可根据情况适当延长，一般不超过1周。根据患者临床表现及检查指标而制定低温后的复温，为防止复温过快带来的休克，复温一般应分阶段逐渐进行，直至核心温度达到36 ℃，复温时间在12 h以上。

3 温度对心脏及脓毒症影响的可能机制

3.1 温度对心脏影响的可能机制

3.1.1改变代谢率及血流动力学状态 温度对心功能的影响机制尚未完全明确，主要机制可能是改变代谢，从而使心率增快或减缓以及使心肌收缩力发生变化。体温每升高1 ℃，机体代谢率便增高12%～13%，体温降低时，组织及脏器的代谢需求也相应降低，心率随之减慢，但心肌收缩力增加。而高温能使心率增快，并降低左心室心肌纤维的收缩力[48-49]。心肌收缩力降低可能是因为Ca2+的反应性降低，而低温时心肌收缩力增加的机制可能是通过增加Ca2+激活力或增加心肌对Ca2+的敏感性而增强肌丝对Ca2+的反应性[8,14,50]。体温升高时，心脏做功及心排量增加，导致MAP及氧耗增加，而全身血管阻力及混合静脉血氧饱和度降低，体温降低时结果相反，可提高患者CI、PaO2和SvO2，增加血管阻力[8-9]。也有研究表明，心肌收缩力在不同温度下随心率的变化而变化。Lewis等[51]研究发现，正常体温时，心肌收缩力随心率增快而增加，而在低温时，心肌收缩力随心率减慢而增加。

3.1.2改变机体乳酸水平 温度的另一影响机制是可以调节酸中毒。高温可提高机体乳酸含量，出现酸中毒，但低温能够降低组织水平的乳酸堆积，提升血液pH值，抑制酸中毒的发展[9,18]。从分子水平上讲，低温能降低细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)浓度，降低血管内皮细胞的通透性，从而减轻水肿[52]。

3.1.3影响线粒体功能 温度能改变三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)的产生、消耗及储存，从而改善心肌缺氧状态。心功能不全时，线粒体能量生成障碍，Ca2+超载，氧化磷酸化减弱，各组织器官氧供不足。从线粒体角度上讲，浅低温能保持线粒体结构完整性和电子传递链的活动，提高线粒体呼吸链酶复合物的活性并增强氧化磷酸化[13]，通过扩增线粒体调节和转录生物生成因子如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator，PGC)-1α、核呼吸因子(nuclear respiratory factor，NRF)-1及NRF-2的表达来提高线粒体的活性和生物生成[12]。此外，浅低温还可减少氧自由基的形成，保持ATP及糖原的储存[15,18-19,21,53]，减少Na+/Ca2+超载及抑制Ca2+介导的线粒体通透性增加[10]。

3.1.4作用于细胞凋亡信号通路 研究表明，浅低温还能抑制细胞内导致心肌细胞凋亡的通路，通过增强再灌注损伤挽救激酶信号通路，如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)通路、一氧化氮(nitrogen oxide，NO)通路和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)通路而保护心脏[53-54]。

3.2 温度对脓毒症影响的可能机制

3.2.1改变代谢和线粒体功能 脓毒症是各种病原体感染后入血产生内毒素，从而导致的全身炎性反应综合征，可进一步导致多脏器衰竭。感染导致机体温度呈双相变化，在脓毒症早期，体温升高，而在脓毒症末期会导致体温降低。发热是脓毒症的特征性表现之一[55]，可能与机体抵抗感染、增强免疫有关。Chen等[56]在对脓毒症大鼠进行热休克预处理后，发现高温对脓毒症症状有缓解作用。热预处理后的大鼠心肌细胞线粒体结构完整，线粒体呼吸链酶复合物活性及表达增高，ATP含量增加[57]。与普遍认为的观念不同，在脓毒症导致各脏器功能严重受损时，浅低温也能降低基础代谢率，减少兴奋性氨基酸，减轻氧化损伤，保护线粒体功能[17,20-21,23,58]， 这可能是由于浅低温降低活性氧物质和氧化产物丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，从而提高线粒体呼吸链酶活性所致。

3.2.2抗炎作用 浅低温可使炎症相关的白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α及导致组织水肿的高迁移率族蛋白(high-mobility group box，HMGB)-1降低，并使IL-10升高，从而达到抗炎作用[15,19,21,23]，但炎性物质的改变可能与复温的时间有关[16]。浅低温的抗炎机制也可能是因为改变相关抗炎激素水平，如胰岛素和氢化可的松等所致[15]。

3.2.3其他 除上述机制外，浅低温还能增强机体免疫力，改善氧利用障碍，纠正酸中毒，限制病原体生长及播散。尽管普遍认为体温升高能增强免疫力，而低温抑制机体免疫，但研究表明，使用浅低温治疗也有提高免疫力的作用，其机制可能是因为低温降低了抑制免疫活性的CD11b+Gr-1+骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)数量[22]。脓毒症致使氧利用障碍，从而导致细胞凋 亡[59]，乳酸堆积导致代谢性酸中毒及组织水肿，而浅低温可限制细菌生长和播散，提高氧利用，减少内皮细胞凋亡及组织损伤，降低乳酸水平[15,18-19,21]。

4 浅低温对其他脏器及凝血功能的影响

浅低温不仅能改善心功能，对脑、肺脏及肝脏等其他器官缺血性疾病及凝血功能障碍也有改善作用。浅低温对脑部疾病改善作用的可能机制包括：降低代谢、抑制高血糖、促进缺血后葡萄糖利用、增加脑部血流量、对抗炎症、降低兴奋性神经递质、减轻脑水肿、保护血脑屏障、减少钙内流等[60]。 浅低温治疗呼吸衰竭后患者肺功能恢复，PaO2明显提高，这是由于随着代谢减低，肺生理分流改变，混合静脉氧分压升高，减轻了对动脉氧合的影响[32]。此外，浅低温也能减轻甚至阻止肺损伤，还可能因为减少了心脏做功，稳定了循环状态而促使肺功能恢复。浅低温还能改善脓毒症介导的肝损伤。一项动物研究将治疗性浅低温用于脓毒症介导的肝损伤，结果显示，浅低温组丙氨酸氨基转移酶水平及肝损伤评分更低，裂解半胱天冬酶-3表达下降，磷酸化的Akt、Bad蛋白、糖原合酶激酶-3明显提高，说明浅低温改善肝损伤是通过增强Akt通路及减少凋亡而实现的[61]。浅低温对凝血功能的影响是双相的。尽管研究显示浅低温能通过改变血凝块强度改善凝血功能，且在复温后仍可持续，但由于低温能抑制止血相关酶的活性，使血液既能达到高凝状态，又能达到低凝状态，还能影响血小板功能，所以浅低温既能改善又能加重凝血功能障碍[46]。

综上所述，心功能不全及脓毒症可导致机体出现组织细胞代谢性酸中毒及代谢增加，目前已在动物实验及临床应用方面肯定了浅低温对心功能不全及脓毒症的治疗作用。但在浅低温治疗过程中，仍可能会出现一些不良反应，最常见的为寒战，其他还有容量超载、出血、心律失常、电解质紊乱、激素水平紊乱，以及机体免疫力下降导致新发感染或感染加重等。目前临床尚未将浅低温治疗用于心功能不全合并脓毒症的患者，而浅低温有降低基础代谢率、增加心肌收缩力并减少器官氧耗、改善氧利用障碍、改善酸中毒、抗炎、抗氧化损伤、纠正凝血功能障碍等作用，对于诸多脏器的缺血性疾病有显著疗效，故浅低温对于心功能不全合并脓毒症可能有一定的临床应用前景。