肝癌放射治疗研究进展

陈 磊，陈 诗，郑传胜

放射治疗（放疗）在肝癌治疗中已有数十年历史，其治疗肿瘤的机制主要通过产生X 射线和γ 射线作用于肿瘤细胞，使肿瘤细胞DNA 损伤、突变，进而杀伤肿瘤细胞。 现有研究表明，放疗可激活体内免疫系统，对肿瘤细胞产生更强的杀伤作用［1-4］。对早期肝癌，放疗主要用于不能手术切除或消融患者；对中期或晚期肝癌，放疗主要联合其他疗法治疗。 目前放疗主要有体内放疗和体外放疗两种方式，常规体外放疗通过射线直接照射肿瘤所在区域杀死肿瘤细胞，对形状不规则肿瘤，其无法适形调整照射野，对周围正常肝组织产生伤害较大，容易导致肝脏细胞溶解、腹水等并发症，因此临床应用较少。 目前体外放疗主要方式为立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT），又分为三维适形放疗（3-dimension conformal radiation therapy，3DCRT），强调适形放疗和立体定向外科治疗。 体内放疗方式主要有碘125 粒子植入术、经导管动脉放疗栓塞术（TARE）等。 体内和体外放疗在肝癌治疗中均广泛应用，近年有研究显示SBRT 治疗部分早期肝癌的效果与射频消融（RFA）效果相当［5-6］。 本文结合既往和近期文献中放疗治疗肝癌的研究进展作一综述。

1 SBRT 在肝癌治疗中的应用

SBRT 主要通过X 射线机产生γ 射线作用于肿瘤组织，对肿瘤细胞产生杀伤作用，其特点主要为三维、集束、小野、分次及大剂量照射。 以下着重介绍3DCRT 和调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在肝癌治疗方面的应用。

1.1 3DCRT

3DCRT 应用CT 图像重建技术，对肿瘤组织进行三维重建，设置不同照射野，使射线照射区域与肿瘤大小和形状一致，进而达到高精确地对肿瘤组织进行放疗。 3DCRT 具高精度，对肿瘤周围正常组织损伤小，因此广泛应用于肿瘤治疗。3DCRT 对早、中和晚期肝癌患者均可应用。 单纯应用于早期肝癌患者可达到良好疗效，而对中晚期肝癌患者，主要联合其他疗法应用。 Mornex 等［7］在一项前瞻性二期临床研究中纳入27 例不可外科手术切除小肝癌伴肝硬化患者并行高剂量3DCRT 治疗，除2 例失访外，25 例中 23 例（92%）有肿瘤反应，其中 20 例（80%）肿瘤完全反应，3 例（12%）肿瘤部分反应，且3、4 级治疗毒性反应较低，表明高剂量3DCRT 可能适合应用于不可切除小肝癌伴肝硬化患者治疗。 张万甲等［8］回顾性研究 64 例原发性肝癌患者，32 例接受经导管动脉化疗栓塞术（TACE）联合3DCRT，32 例接受单纯TACE，结果显示TACE 联合3DCRT组患者中位生存期明显高于单纯TACE 组（24.0 个月对 18.4 个月，P=0.038），1、2、3年生存率明显高于单纯 TACE 组（71.9%、53.1%、18.8%对 59.4%、31.3%、9.4%，P=0.041）。 由于中晚期肝癌患者肿瘤较大或肿瘤转移，3DCRT 在不可切除肝癌中的应用受限。但近年一项纳入70 例晚期肝癌患者并接受TACE联合3DCRT 治疗的研究结果显示，患者中位生存期为 10 个月，中位肿瘤进展时间为 6 个月，1、2、3年生存率分别为 58.8%、29.4%、19.1%［9］。 晚期肝癌患者一线治疗方式为分子靶向药物，早期和最近研究显示分子靶向药物索拉菲尼和仑伐替尼在晚期肝癌治疗中可使患者中位生存期延长至10 个月［10-12］，而TACE 联合3DCRT 治疗晚期肝癌效果可与分析靶向药物相当，3DCRT 治疗主要不良反应为放射性肝病，严重者可能导致死亡，但这种并发症发生率较低。 Zhou 等［13］研究分析 50 例肝癌患者接受 TACE联合3DCRT 治疗，结果显示治疗后仅2 例出现放射性肝病，表明3DCRT 在肝癌治疗中相对较安全。3DCRT 治疗肝癌疗效确切，但对仪器及医师经验要求较高，其普及治疗还有很长一段路，未来技术发展与进步可能将这一技术普及化。

1.2 IMRT

IMRT 属精准放疗，利用计算机控制X 线对特定肿瘤区域进行照射。 IMRT 与3DCRT 一样，也可进行适形调控照射野，但IMRT 通过改变剂量场强度达到在3D 空间范围将区域剂量分布适形，对不规则性肿瘤适形性更好。 由于其靶区边缘剂量衰减快，肿瘤治疗时对周围正常组织损伤更小，靶区域照射剂量也比3DCRT 技术更高。 因此，IMRT 在肿瘤治疗中应用越来越广泛，早期肝癌患者可从单纯IMRT 治疗中获益，而对中晚期肝癌患者，IMRT 常联合其他疗法。Kim 等［14］报道一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究，纳入32 例小肝癌行IMRT 治疗患者，结果表明患者2年肿瘤局部控制率、 总体生存率分别为80.9%、81.3%，单因素和多因素回归分析显示高剂量照射使患者生存时间延长。 IMRT 治疗中晚期肝癌主要联合TACE。陈德连等［15］报道88 例中晚期肝癌接受TACE 联合IMRT 和单纯TACE 治疗患者，结果显示联合组早期肿瘤反应率明显高于单纯TACE 组（60.0%对 34.4%，P=0.043），中位无进展生存时间高于单纯 TACE 组（260 d 对 195 d，P=0.006）。IMRT 治疗晚期肝癌存在放射剂量依赖性，接受较高放射剂量治疗的肝癌患者生存期更长，且有研究表明肝癌患者接受IMRT 治疗效果优于3DCRT 治疗，可能的主要原因为IMRT 对肿瘤照射剂量高于3DCRT［16-17］。 虽然很多研究显示 IMRT 在肝癌治疗中取得了很好结果，但目前在肝癌治疗中仍不受广泛关注，因为放疗仍为肝癌治疗中一姑息疗法，临床应用受限。 目前有数项体外放疗治疗肝癌Ⅰ期临床试验研究在进行，但大规模前瞻性临床试验研究仍缺乏，期望未来展开更大规模的体外放疗应用于肝癌的临床试验研究或meta 分析。

2 体内放疗在肝癌治疗中的应用

2.1 碘125 粒子植入术

碘125 粒子在实体肿瘤中的应用主要通过术前治疗计划系统分析，在CT 导向下将粒子植入实体肿瘤内部，使其在肿瘤内分布均匀。 由于碘125粒子半衰期为59.6～60.1 d，其产生的X 射线和γ 射线在体内持续对肿瘤细胞产生杀伤作用。 碘125 粒子在生殖系统肿瘤，尤其是前列腺癌中应用广泛。

近年碘125 粒子应用于肝癌治疗越来越受重视，对早中期肝癌患者直接植入和对晚期肝癌伴门静脉癌栓患者行粒子支架植入，均取得了很好疗效。Chen 等［18］前瞻性研究 136 例早期肝癌患者，其中接受RFA 联合碘125 粒子植入术和接受单纯RFA 治疗各68 例，结果显示联合治疗组患者比单纯RFA治疗组患者获得更多生存收益，术后1、2、5年肿瘤复发率明显低于单纯RFA 治疗组（4.5%、22.1%、39.8%对 14.8%、35.3%、57.4%，P=0.004），1、3、5年生存率明显高于单纯RFA 治疗组（100%、86.7%、66.1%对 95.6%、75.0%、47.0%，P=0.003）。 RFA 对早期肝癌的疗效可与外科手术相当，而RFA 联合碘125粒子植入术治疗早期肝癌可使患者获得更好疗效。

TACE 是中期肝癌患者一线治疗方式［19］，但时常不能达到完全栓塞，易导致肿瘤复发，而TACE联合碘125 粒子植入治疗肝癌取得了很好效果。 Li等［20］采用倾向性匹配分析法比较碘125 粒子植入联合TACE 与单纯TACE 治疗3～5 cm 肝癌患者的效果，联合组患者中位生存明显高于单纯TACE 组（30 个月对 18 个月，P＜0.001），1、3年生存率也明显高于单纯 TACE 组（89.1%、65.5%对 51.0%、7.4%，P＜0.001）。 Zhu 等［21］报道纳入 9 项研究作 meta 分析，探讨碘125 粒子植入联合TACE 对患者短期生存获益，结果显示联合组患者术后1、2年生存率明显高于单纯TACE 组患者（54.6%、59.0%对45.4%、41%，P＜0.001）。

肝癌伴门静脉癌栓患者预后较差，中位生存时间为4 个月左右［22］，支架植入术作为姑息性治疗方法，可暂时缓解患者门静脉高压，但支架植入后易形成再狭窄，导致门静脉高压复发，而碘125 粒子支架应用，则可有效缓解患者病情进展，延长生存。Lu 等［23］报道对40 例肝癌伴门静脉癌栓患者行放射性粒子支架植入术，术后常规行TACE 治疗，患者中位生存期为12.5 个月，中位支架通畅时间为8 个月，生存时间明显延长。 Yang 等［24］作前瞻性双臂、随机对照研究，比较肝癌伴门静脉癌栓患者接受TACE联合碘125 粒子条与接受单纯TACE 治疗结果，联合组患者中位生存时间（210 d）明显高于单纯TACE组（154 d）（P＜0.001），90 d、180 d、360 d 生存率明显高于单纯TACE 组（97.6%、58.9%、12.3%对92.5%、30.7%、0%，P＜0.001）。 碘 125 粒子产生的射线辐射距离不超过2 cm，在肿瘤内起到局部杀伤作用，对周围正常肝组织造成很小损伤，但其植入后易产生移位，导致移位处组织损伤，因此植入前应充分评估肿瘤大小和位置，使粒子植入时分布均匀，尽可能减少粒子移位。 尽管碘125 粒子在肝癌治疗中取得了很好效果，但其主要联合其他疗法，而对早期肝癌患者，单纯行碘125 粒子植入术应用较少，其安全性尚未被验证。 期望未来有前瞻性研究对碘125 粒子植入术在早期肝癌患者治疗中的效果和安全性进行更深入探讨。

2.2 TARE

经导管动脉栓塞术（TAE）主要通过微球栓塞肿瘤供血动脉，使肿瘤组织缺血、缺氧，导致肿瘤坏死，但栓塞不全常导致肿瘤残存与复发，因此在栓塞肿瘤时可用化疗药物混合或放射性微球栓塞，进而杀伤残存肿瘤细胞。 TARE 主要包括碘131 碘化油栓塞和钇90 微球栓塞。 目前较新研究着重于钇90 微球栓塞在肝癌中的应用，故予重点介绍。

钇90 治疗肝癌主要通过将放射性钇90 微球送入肝癌供血动脉，起到栓塞和杀伤肿瘤的双重作用，且微球在肿瘤内部可允许放射剂量高（可达120 Gy）［25］，对肿瘤杀伤效果更好。 钇 90 半衰期约为64 h，产生β 射线作用于肿瘤细胞，进而杀伤肿瘤细胞，在肝癌治疗中取得了很好效果。Salem 等［26］分析1 000 例肝癌患者接受TARE 术并作15年随访，分为Child-PughA、B 级组，根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期对 BCLC A、B、C 期患者作亚组分析，结果显示 Child A、B 级两组中 BCLC A、B、C 期亚组患者均取得了良好疗效，尤其是Child-Pugh A 级组患者生存获益更多，其BCLC A、B、C 期患者中位生存期分别为47.3、25、15 个月；治疗后患者不良反应较低，3 级、4 级不良反应分别仅有 49 例（5%）、110 例（11%）。

TARE 与传统TACE 相比，降低肝癌分期和延长患者生存期效果更确切。 Lewandowski 等［27］报道86 例患者分别接受 TACE、TARE 治疗，结果 TARE治疗组美国器官共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）肝癌分期自T3 期下降至T2 期患者高于TACE 组患者（58%对31%），中位生存期高于TACE 组（41.6 个月对 19.2 个月，P=0.008）。 一项 meta分析研究结果表明，在不可切除肝癌患者治疗中应用钇90 的TARE 组患者1年疾病无进展生存期和3年生存率均高于 TACE 组患者（P≤0.01），而两组间治疗相关严重并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）［28］。

TARE 治疗中晚期肝癌患者效果不低于索拉菲尼治疗。 Gramenzi 等［29］比较中晚期肝癌患者接受TARE 或索拉菲尼治疗效果，结果显示两组患者中位生存期相当（13.2 个月对 14.4 个月，P=0.959）。 但中晚期肝癌接受TARE 治疗的费用，低于接受索拉菲尼治疗［30］。

TARE 在肝癌治疗中取得了很好效果，而钇90作为放射性核素，治疗时需行超选择至肿瘤供血动脉内分布放射性微球，否则可能引起微球异位栓塞，损伤正常肝组织或其他脏器，产生较重并发症，因此实施应用钇90 的TARE 术对医师操作技术要求较高。 由于有部分患者血管异常，无法行超选择栓塞，因而术前应充分评估患者血管情况，再确定是否可行TARE 治疗。

3 结语

放疗在肝癌治疗中应用越来越多，对中晚期肝癌患者通常是一种辅助或联合其他疗法的治疗方式，对早期不能接受外科手术的肝癌患者体外放疗可取得很好疗效。 对直径＞3 cm 肝癌治疗，其效果优于 RFA 治疗［6］。 因此，对于早期不可外科手术切除或RFA 治疗患者，给予SBRT 治疗可能是更好选择。 体内碘125 粒子植入术联合其他疗法治疗早、中、晚期肝癌均可取得很好效果，但对早期肝癌患者是否可予以单纯碘125 粒子治疗仍不清楚，未来期望有前瞻性研究验证碘125 粒子治疗早期肝癌的疗效和安全性。 体内放射性栓塞治疗在中晚期肝癌中疗效明显，实施中通常需严格筛选患者，对医师经验要求也很高，使其很难广泛应用。 但对部分医疗水平较高医院，若患者适合TARE 治疗，术后可能有更多生存获益。 目前免疫疗法在肿瘤治疗中大放异彩，许多疗法联合免疫疗法治疗肿瘤均取得了很好效果，而放疗联合免疫治疗仍处于探索阶段。 未来对放疗联合免疫治疗在肝癌治疗中的效果仍需大规模研究验证，期待前瞻性研究探索放疗联合免疫疗法在肝癌治疗中的效果。