肌少症临床诊治研究现状

林艳虹 综述，李倩 审校

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽 芜湖 241001)

生活条件的改善和医疗技术的进步，特别是在传染病和心血管病方面的突破，老年人口比例不断上升，社会老龄化趋势不可逆转，老年人骨骼肌系统疾病发病率呈上升趋势，肌少症日益成为医疗研究人员关注的焦点。但是科学界目前在满足人类对肌少症有害状况进行补救和治疗的要求方面进展微弱。本文就肌少症的临床研究现状及进展进行综述。

1 肌少症定义

人类生命进程中，骨骼肌系统会经历不断的变化。Tae Nyun Kim等[1]发现，肌量减少始于40岁左右，70岁前每10年损失8%，往后为每10年15%。Stephan Von Haehling等[2]发现约50岁以后，肌量每年下降1%～2%，50～60岁肌量下降1.5%，此后每年下降3%。这一变化早期由Critchley发现，之后Irwin Rosenberg 以“肌少症”命名，并由Baumgartner等人完善定义。虽然对于该病目前仍未达成一致认识，但各权威组织愈发趋向一致的认为“肌少症”是一种增龄性，进展性，广泛性的全身骨骼肌量、肌力与功能丧失，合并体能下降及跌倒等不良事件风险增加的临床综合征，分为原发性与继发性。关于这一共同概念的讨论仍在继续，不过值得注意的是肌少症已被ICD-10-CM代码(M62.84)认可为独立病症，极大促进了相关研究的进展。

2 病因与发展机制

2.1 体力活动 生活模式转变及运动量减少，运动耐力下降是肌少症发展的重要因素。即便是运动员，骨骼肌也呈渐进性改变，只是速度较慢[3]。Aldo Marotto,MD等[4]探讨卧床休息10 d对骨骼肌的影响，发现10 d后肌肉蛋白质合成显著减少，全身肌量、肌力以下肢为主大量丧失，在调整饮食等因素的前提下，身体总氮平衡为负。有研究示，体力活动(physical activity，PA)在整个生命过程中都起到改善晚年身体表现的作用，中年时高强度PA与晚期肌少症状态正相关，且存在累积效应[5]。老年人健康状况不佳，常伴有一或多种疾病，致长期卧床休息及久坐时间高于其他年龄组，以及运动耐量下降，使活动量减退，终进入“骨骼肌改变—活动能力降低”的恶性循环[6-7]。2.2 内分泌功能紊乱 增龄性内分泌系统变化对机体有显著影响，其中最具特征的当属性激素分泌的减少。Sarianna Sipil等[8]认为雌激素对肌量，组织形态和力学特性的维持，肌肉蛋白质周转起着重要作用。女性在绝经前到绝经后的过渡期间经历性激素水平的变化，妇女骨量减少和骨质疏松、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、肌少症的发生率增加[9]。各研究机构对雄激素认识不一致，但多认为雄激素对骨骼肌系统有益[10-11]。睾酮可以增加肌细胞雄激素受体兴奋性，提高氨基酸周转率，增加蛋白质的合成，改善肌肉蛋白质平衡[12]。睾酮对骨骼肌呈现剂量依赖效应：低剂量可增加肌力，减少脂肪含量，增加肌卫星细胞数量，高剂量则增加肌力与肌量[13]。

生长因子分泌减少与骨骼肌变化也密切相关。胰岛素样生长因子(IGF-1)主要由肝脏合成，对细胞增殖分化等生物学行为有重要的促进作用。且有证据显示IGF-1可提高肌肉损伤后的恢复速度。在骨骼肌系统中，GH/IGF-1促进肌细胞DNA合成，并能通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，及其下游Akt/PKB，进而激活mTOR(雷帕霉素靶蛋白系统)，增加蛋白质合成，同时抑制泛素-蛋白酶(UPS)途径及肌抑素负性调控作用[14-15]。

肌抑素(myostain，MSN)又称GDF-8，属于TGF-β超家族成员，在骨骼肌、脑、眼睛等组织器官中表达，通过Atrogin-1、MuRF-1、MYoD、muogenin等抑制肌肉生长发育。已有实验示MSN在肌萎缩时高表达，提示MSN是肌少症进程中重要调控因子[16]。

2.3 炎症与氧化应激 衰老的特点是慢性氧化应激，免疫系统激活，形成长期微炎症状态，终进入“慢性氧化应激—炎症”恶性循环。鉴于上述关系，“氧化-炎症-衰老 ”理论随之诞生。越来越多的研究表明肌少症与炎性衰老密切相关[17-20]，炎症因子能直接促肌肉蛋白质分解，抑制合成，也能间接诱发某些疾病，进一步催化加重肌少症病情[ 21-22]。TNF-α不仅在基因水平上致横纹肌溶解[23]，还能通过N-KB和P38/MAKP信号通路诱导一氧化氮合酶高表达，抑制mTOR的同时激活UPS[24]。IL-6一方面增加肌量损失相关基因的表达，另一方面抑制PI 3K/Akt途径间接加速肌量流失[25]。2.4 遗传因素 基因很大程度上决定了骨骼肌系统的异质性[26]。亚洲人肌力均水平<黑人<白人，而黑人肌量较其他两者更优。目前关于肌少症的遗传学研究较少，主要聚焦于单核苷酸多态性，认为GDF-8、CDKN 1A、MYoD1、CDK 2、RB、MEF -2、GLYAT和METTL21C等与之息息相关[27-28]，但尚需大量样本进一步证实。2.5 早期生存质量 对健康和疾病发源的流行病学研究表明，早期环境对生长发育可产生长期影响。Helsinki发现出生时体重每增加1 kg，成年时瘦体重男性增加4.1 kg，女性增加2.9 kg；一项关于出生体重与肌力的Meta分析示每增加1 kg出生体重，成年后肌量增加0.86 kg[29]。2.6 睡眠不良 睡眠不良引交感—迷走神经平衡改变、皮质醇分泌异常、促炎症因子增加、蛋白质合成相关激素水平降低，对健康产生严重危害[30]。睡眠不良在中老年人群中较为常见，近期有研究示，睡眠不良与骨骼肌参数下降有潜在联系。Xiaoyi Hu等[15]e6268对607位老人分组调查研究发现，睡眠不良与肌少症存在U型关系，睡眠时间较长(>8 h)或较短组(<6 h)较睡眠时间正常组肌少症患病率增加3～4倍。尚有学者观察到睡眠不良能协同性激素水平影响发病率[30]e0176685。2.7 营养不良 老年人常消化不良，且多伴有疾病、药物相关性纳差而出现营养缺口，合成代谢功能低下。营养不良是肌少症重要发病因素。老年人体内蛋白质缺乏且氧化蛋白质无法被肃清，致无收缩功能蛋白质异常堆积，加重肌少症的发生发展。

3 诊断与筛查

肌少症概念提出至今，虽已有多个研究机构致力其中，但迄今为止还未达成一致。诊断标准主要有：亚洲肌少症工作组(AWGS)：步速<0.8 m/s；男性握力<26 kg，女性<18 kg；男性肌量≤7 kg/m2，女性≤5.7 kg/m2。国际肌少症工作组(IWGS)：步速<0.1 m/s；男性肌量≤7.23 kg/m2，女性≤5.67 kg/m2。欧洲肌少症工作组(EWGSOP)：步速<0.8 m/s；男性握力<30 kg，女性<20 kg；男性肌量≤7.26 kg/m2，女性≤5.5 kg/m2。

辅助检查有：双能X射线吸收测量法(DXA)、CT、MRI、生物电阻抗(BIA)、骨骼肌超声(M-US)、握力测量、人体测量、简易机体功能评估(SPBB)、站起试验(CRT)、长距离步行试验等。SARC-F评分误诊率低，易操作，快速诊断肌少症的同时预测预后。另有提议：炎症与氧化应激指标、补体蛋白、肌肉蛋白质转换的标志(肌钙蛋白、第六型胶原N端球状结构域表位)、内分泌功能障碍标志(GH/IGF-1轴)、神经肌肉功能变性标志(C-末端再生片端)、体内硒水平等相关生物学指标用于预测评估肌少症，虽然病程中这些指标发生变化，但均缺乏特异性，不能单独应用。

4 治 疗

4.1 康复 包括运动、水疗、全身振动和电磁场等。而运动是主要治疗措施，有氧运动可增强心肺功能但不及抗阻力训练(PRT)—既能使肌纤维由Ⅱ型向Ⅰ型转化，也能预防肌萎缩和功能下降，且有大量数据证实PRT的益处，因此制定适当的PRT方案对抗肌少症是有效的。国内外推荐每天40～60 min的中高强度训练。PRT 20～30 min，每周≥3 d。

全身振动干预比PRT更安全便捷，操作性更强，既利于不便运动者身体状况的改善，也能显著降低运动带来的风险。该措施或通过“张力振动反射”发挥作用，有研究显示此法能使肌力短期内显著增加，高龄人群以每周3次，频率27 Hz为期2 w训练或改善肌肉功能。Changshu Fang等对17名受试者进行12 w的全身振动干预，发现骨骼肌质量指数，肌力，肌量均有明显改善。但由于试验设置，训练计划制定等多因素影响，及关于该方法对骨骼肌相关疾病的积极影响的科学证据较少，有专家持质疑态度。

4.2 营养膳食 老年人不良健康结果与饮食质量较差有关，优质饮食能显著降低心脑血管病，癌症等风险。营养干预(特定氨基酸，β羟基β甲基丁酸(HMB)，维生素D，肌酸，不饱和脂肪酸等)致力于验证肌少症是否能“吃回去”，但具体机制仍欠明了。

已证实蛋白质/氨基酸补给能预防肌少症，但对其利弊及最佳补充剂量仍存在争议，多认为成人摄入1～1.2 g/(kg·d)，优质蛋白≥50%为佳，且要均衡到三餐中。氨基酸能刺激肌肉蛋白质合成，支链氨基酸尤其是亮氨酸最具潜力，其代谢产物HMB，能改善肌肉功能，维护细胞膜完整性，提高免疫力，控制炎症，虽在运动员中广泛应用，但应用于老化骨骼肌的研究很少，3 g/d HMB补充量或能改善预后。维生素D日补充量—效应呈U型曲线，现多推荐800～1000 IU/d。短期肌酸补充可能对肌少症有益，ω-3脂肪酸，维生素C，β-胡萝卜素，多酚等对病情改善也有重要作用。

4.3 药物疗法 性激素替代疗法：雄激素已在老年肌少症人群中显现较好疗效。睾酮可改善肌肉功能，目前在所有治疗肌少症的药物中是最为安全有效的。选择性雄激素受体调节剂如MK-0773、LGD-4033、BMS-564929，仅在某些组织(骨骼肌)中有雄激素作用，而对其他组织器官(如前列腺)没有影响，但不及睾酮。雌激素替代疗法(HRT)可以延缓病情，减少组织间脂肪积聚。有专家指出HRT能改善绝经后妇女骨骼肌中与能量代谢相关的信号传导—恰是影响衰老期间肌肉功能和成分的关键。GH/IGF-1/生长激素促泌剂：GH不仅能增加肌肉蛋白质与肌量合成(对肌肉功能改善未见成效)，也能促肝脏产生IGF-1，但因腕管综合征、男性乳房发育、氮潴留增加、关节肌肉痛等副作用相继被报道，限制其临床应用。肌少症与IGF-1有关，但尚不能证明其疗效，且IGF-1亦能增加心血管病风险。胃饥饿素：研究显示胃饥饿素显著改善摄食量，瘦体质量与肌肉功能。虽然目前没有副作用的报导，试验中也显示出相当大的前景，但针对肌少症可能收效不大。褪黑素制剂：褪黑素是一种广泛有效的抗氧化剂和自由基清除剂，可以抑制炎症氧化应激，抑制细胞自噬与凋亡，逆转神经肌肉功能障碍。目前，尚无系统的总结，但至少证据是一致的，能显著改善肌少症。褪黑素尚无严重的毒性报道，维持褪黑激素水平或将成为肌少症治疗的新靶点。益生菌制剂：益生菌肠道屏障功能是评判危重疾病预后的重要指标，日前也受到关注，研究者发现肠道微生态变化可增加蛋白激酶活性，促脂肪氧化代谢；上调肌肉线粒体氧化代谢途径，延缓肌肉萎缩；通过促胆汁酸分泌间接介导骨骼肌发育与再生；另外能通过调节炎症反应，微量元素的吸收等参与肌少症的发生发展。植物乳酸杆菌TWK10已在肌少症治疗方面取得进展。

5 结语与展望

肌少症是多因素老年综合征，与多种慢性疾病的发生发展有密切联系，严重影响了人类的生活质量。虽然人们的生活水平不断提高，但该病患病率呈现上升趋势，是困扰全人类日益严重的健康问题。即便已有很多学者置身于该病的研究中，由于多因素影响，肌少症的定义，病理因素，发病机制，诊断与鉴别诊断，治疗等尚欠清晰，相关探索仍处于初级阶段，这就迫切需要各研究组织更进一步的努力，达成一致共识，探索出解决之道。