小细胞肺癌药物治疗进展研究

常 智

(天津市人民医院肿瘤诊治中心，天津 300000)

肺癌对人类的生命健康产生极大的危害，相关数据显示，由于肺癌而导致死亡的人数全世界大约每年超过90万。而在已经确诊的肺癌种类中小细胞肺癌(SCCL)占据了13%～20%的比例，肺癌本身具有恶行程度高、侵袭力强的特点[1]，且在早期容易发生转移。患者在进行确诊时大部分已经形成了远处转移或者区域淋巴结转移，没有进行手术治疗的机会，因此对于此类患者一般选择进行放疗和化疗方案，而实施化疗和药物治疗方案在操作上也较为方便，在县级以上的医院便可以进行[2-3]。随着近年来分子生物学的不断发展以及人们对肺癌致病因素和治疗方案的深入研究，医学上不断出现新的化疗方案和药物治疗方案，本研究将试图对此进行阐述。

1 小细胞肺癌的临床管理

由于小细胞肺癌本身具有较强的侵袭性，因而在临床管理上较为复杂。一般而言，I期(T1-2N0)患者中极少数能进行手术治疗，其他的则无法进行手术治疗。小细胞肺癌患者在进行化疗之后可进行胸部放疗，从而使患者的总体生存期得到改善[4]。在当前，针对小细胞肺癌患者的标准治疗方案主要是依托泊苷以及顺铂的联合化疗，为期4～6个月，在早期时需加入胸部放疗。化疗药物的出现，对患者的总体生存期改善不大，在1973～2002年时其生存率提高了5%，然而总体的生存率仍然很低[5]。

2 小细胞肺癌的标准治疗方案

小细胞肺癌的一线治疗方案是进行联合化疗。若是单药化疗对患者只能实现3个月的疗效，而使用联合化疗后可以帮助患者提高生存期，进一步控制患者的症状[6-8]，临床上使用最多的是铂制剂(碳铂或顺铂)联合依托泊苷。另外的化疗方案还有ACE方案(依托泊普、多柔比星、环磷酞胺)、CIE方案(碳铂、依托泊昔)、ifosaflnide、异环磷胺以及CAV方案(长春新碱、多柔比星、环磷酞胺)。后期可依据患者的不同反应选择适合的化疗方案，若是患者预后较好可以选择CAV、PE(依托泊昔、顺铂方案)、CD(依托泊昔、E碳铂)、ICBE(依托泊昔、碳铂、异环磷酞胺)、ACE方案[9]；若是预后较差的患者一般选择口服依托泊昔，或者是进行CAV、EV(长春新碱方案、依托泊昔)。

根据相关的研究显示，方案内包含顺铂的可帮助患者改善客观指标，且能较大概率的提高患者6个月和一年的生存期，其概率可分别提高至2.6%和4.4%。而对于方案内包含依托泊昔，不论其是否有顺铂均能帮助患者改善生存期。在针对局限期小细胞肺癌的治疗上使用PE方案优势大于CEV方案，而在针对老年局限期小细胞肺癌的治疗上两种方案均无较大的差异，其对患者的生存率没有产生较大影响。

3 小细胞肺癌进行二线化疗的药物治疗

即使在初期治疗时能够很快消退肿瘤，然而几乎有95%的患者存在复发的可能，小细胞肺癌在二线治疗药物上其总应答率为20%。在考量是否要对患者进行抢救治疗时需根据患者的身体状况来判断，其是否能够耐受初次化疗、推算复发的时间以及采取的初次化疗方案等。若是化疗阶段诱导病情进展，或者是患者复发的时间<3个月，则其预后较差，且难以控制患者病情。另外，若是患者的复发时间>12个月，则可以选择初次的化疗方案实施再次化疗[10-11]。若是复发时间>3个月则其患者在二线药物的应答率方面超过30%。相关研究显示，若是以CAV方案化疗或者是金喜素对初治60 d后复发的小细胞肺癌患者进行治疗，则两者在患者的生存期、疾病进展以及应答率方面没有产生较大影响，然而使用金喜素能够帮助患者缓解声音嘶哑、乏力、食欲减退、呼吸困难等症状，降低疾病对患者的日常活动影响[12]。对患者进行金喜素静脉推注或者是给予口服，其产生的疗效相同，患者都能很好地耐受。若是患者对于原药敏感，则可再次选择之前的一线化疗方案进行治疗，或者使用非交叉耐药方案进行化疗。目前而言，在单药治疗小细胞肺癌方面金喜素是唯一一个产生疗效的二线药物。

4 小细胞肺癌最新的化疗药物

作为半合成的一种喜树碱衍生物，依立替康属于拓扑异构酶l抑制剂，其能对DNA合成进行干扰，从而形成抗肿瘤的作用。但是依立替康会产生迟发型急性腹泻、脱发以及急性类胆碱能综合征等不良反应。若是进行单药治疗小细胞肺癌则具有活性，在与铂合用时能产生协同作用，两种药物的毒性面较大。在lII期的临床研究中显示，在针对ED-SCLC的治疗中相对于PE方案(依托泊苷、顺铂)，使用依立替康联合顺铂进行化疗产生的疗效较好[13]，且能延长患者的生存期，也能明显提高患者的两年成活率、中位生存期以及总应答率。其产生的主要不良反应是严重腹泻以及骨髓抑制，另外的实验结果也得到验证，但是患者使用较小的剂量，因此患者能有较好的耐受。相对比于PE方案(依托泊苷、顺铂)，使用吉西他滨以及紫杉醇无法对患者的生存期产生明显改善作用。

5 阻抑血管生成药物

基质金属蛋白酶是细胞外基质蛋白发生重建降解的作用下而产生关联的酶，在针对恶性疾病的治疗中，其能对肿瘤侵袭发生血管生成产生作用。但是在针对MMP抑制剂是否能参与联合化疗的实验中并无任何有效发现，大部分的实验研究表明基质金属蛋白酶对于小细胞肺癌患者的生存期没有产生较大的影响[14-15]。

在小细胞肺癌中血管内皮生长因子是目前已知的最为关键的前血管生成因子，若是出现了过度表达的现象，则其与预后较差具有一定关系。易瑞沙二代是VEGFR2中的一种口服抑制剂，能和表皮生长因子受体中较小的区域进行结合，在有关异种移植小鼠模型的实验中其试剂具有依赖性的抗肿瘤活性。

反应停由于具有免疫调节作用以及抗血管生成作用，因而被应用在实体瘤的研究中，其可诱发神经病变不良反应[16]，且是不可逆的，相关研究表明使用反应停与依托泊苷、碳铂进行联合化疗能较为安全有效。

实验发现，使用干扰素对小细胞肺癌患者的生存期以及复发时间没有明显的疗效，还会提高患者的非血液学不良反应的发生率，因此在临床治疗上不推荐使用。

6 小细胞肺癌当前药物治疗的主要问题

6.1顺铂联合伊立替康方案：在日本肿瘤协作组进行相关第一项Ⅲ期试验中，以154例广泛期小细胞肺癌患者进行实验治疗，给予其IP治疗或者EP治疗，其结果显示IP方案的总体生存期、无进展生存期以及反应率产生疗效更佳。而在使用安全方面，选择IP方案的患者更多的出现了腹泻症状，选择EP方案的患者则更多的发生血液毒性。但是在西方进行的实验中[17]，并没有能证实IP方案的优势比EP方案多。在针对331例广泛期小细胞肺癌患者的治疗中，对于EP方案以及改良IP方案的疗效对比中，结果显示无明显差异。

在临床治疗中，使用卡铂产生的不良反应较少，因此相关学者对其进行联合伊立替康治疗小细胞肺癌患者，结果显示卡铂的总体生存率更优，但是生活质量无太大差别。且在相关研究报告中，与依托泊苷联合拓扑异构酶1抑制剂产生的疗效相比，铂类联合拓扑替康或者伊立替康产生的疗效更好，更能对患者的总生存率产生改善作用[18]。然而上述治疗方案对患者的长期生存率仍没有产生较大的作用，因此均不是治疗广泛期小细胞肺癌患者的最佳方案。EC方案或者EP方案已经成为大多数国家用于治疗小细胞肺癌患者的标准治疗方案，甚至在日本IP方案已经是治疗小细胞肺癌患者的一线治疗方案。

6.2卡铂与顺铂：顺铂对于临床医生而言是一种较为麻烦的药物，特别是在姑息治疗时其给药复杂，且还存在较多的不良反应，其中包括周围神经毒性、肾脏毒性、耳毒性以及严重的恶心等。即使在临床治疗上，EP方案是治疗小细胞肺癌的标准治疗方案，但是大部分肿瘤科医生还是会以卡铂进行替代，其主要原因在于卡铂给药容易，并且非血液毒性较少。相关研究对于EC方案以及EP方案两者的疗效进行对比，进行6个周期的方案治疗，同时进行胸部放疗，其结果显示在总体生存期、TTP以及疾病反应率方面两种方案都没有明显的差别[19]。还有研究对比了以卡铂或者顺铂作为一线治疗方案而产生的疗效，其结果同样显示两者没有明显的差异，但是在实验中使用卡铂导致3～4级骨髓抑制的发生率更高，使用顺铂导致肾脏毒性、神经毒性、呕吐以及发生恶心的发生率更高。因此，联合卡铂进行治疗的方案没有劣于顺铂，并且其产生的毒性更好进行管理。

7 小结

在当前针对小细胞肺癌的治疗中，其标准治疗方案是进行联合化疗。对患者联合使用新药，例如顺铂联合依立替康可以帮助患者改善生存率，此结果还需进一步得到证实。小细胞肺癌复发患者需要实施进一步的治疗，以便对其控制病情，可以选择二线药物治疗或者是原方案化疗。对于使用PE方案治疗后复发的患者，选择CAV方案化疗更有优势。在二线治疗方面，金喜素唯一一个产生疗效的新药，相对于CAV方案来说，其对于患者的症状控制以及生存率更能产生作用。而对于抗血管生成制剂的使用还处于研究的阶段。