局部进展期直肠癌新辅助放化疗的应用现状及研究进展

刘 璐，冯林春

解放军总医院第一医学中心 放射治疗科，北京 100853

直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率在我国恶性肿瘤中位居第三，且呈上升趋势[1]。患者确诊时大多为中晚期，随着包括放疗、化疗、手术切除在内的多学科综合治疗模式的不断发展，新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术(total mesorectal excision，TME)目前已成为可切除局部进展期直肠癌的标准治疗模式[1-2]。虽然新辅助放化疗有效提高了肿瘤病理完全缓解(pathologic complete response，ypCR)率、保肛手术率及局部控制率，改善患者的生存质量，但远处转移率、总生存率(overall survival，OS)未见明显获益。本文就局部进展期直肠癌不同放疗剂量分割模式及化疗方案的疗效进行综述，旨在加强对新辅助放化疗多种方案的认识，在不良反应可耐受的前提下提高疗效及患者生活质量。

1 新辅助放化疗与术后放化疗

由于单纯手术局部复发率及远处转移率均较高，手术联合放化疗目前已成为局部进展期直肠癌的推荐治疗模式。与术后放化疗相比，术前新辅助放化疗取得了较高的保肛手术率及较低的局部复发率，极大改善了患者的生活质量，但远处转移率、OS未见明显获益[3-4]。Tural等[3]共入组137例cT3 ～ cT4和(或)cN+直肠癌患者，按治疗方式分为术前放化疗组和术后放化疗组，结果显示5年局部复发率为5.7%和11.1%(P=0.040)，5年远处转移率为76%和77%(P=0.100)，OS为74.8%和75.3%(P=0.300)。Song等[4]的Meta分析共纳入3项Ⅲ期临床研究，结果显示新辅助放化疗组5年局部复发率(P=0.004)、急性不良反应发生率(P＜0.001)明显低于术后放化疗组，两组慢性并发症、5年远处转移率、无进展生存期(progression-free survival，PFS)、OS未见明显差异，同时新辅助放化疗组的保肛手术率(P＜0.001)明显高于术后放化疗组。Kim等[5]研究报道术前新辅助放化疗有助于提高保肛手术率(术前放化疗vs术后放化疗，92.3% vs 50.0%；P=0.024)，其中低位直肠癌患者获益居多，这与术前新辅助放化疗后肿瘤退缩程度密切相关。相比于术后放化疗，新辅助放化疗具有较好的ypCR率及TN降期率，新辅助放化疗后ypCR率的提高预示着更好的无病生存期(diseasefree survival，DFS)和OS获益[6-7]。Maas等[6]的Meta分析结果显示达到ypCR组预后好于未达到ypCR组，ypCR组5年OS、DFS获益明显。CAO/ARO/AIO-94研究表明术前新辅助放化疗后DFS随着肿瘤退缩程度的提高获益增多，而远处转移率呈现明显降低趋势[7]。

2 新辅助放疗

2.1 术前放疗剂量分割模式 多项研究表明局部进展期直肠癌患者行术前放疗可提高ypCR率、TN降期率、保肛手术率及生存质量[3-7]。术前放疗主要有两种方案，一种为短程大分割放疗(short-course radiotherapy，SCRT)，放疗照射剂量为25 Gy(5 Gy/次，5次/周，共5周)，放疗结束后1周行手术；另一种为长程放疗(short-course radiotherapy，LCRT)，为常规分割放疗，照射剂量为45.0 ～ 50.4 Gy(1.8 ～ 2.0 Gy/次，5次/周，共25 ～28次)，放疗结束后6 ～ 8周行手术[8-13]。Kairevice等[8]共入组150例临床分期为Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者，两种放疗方案各75例，SCRT组及LCRT组5年OS分别为62%、79%(P=0.017)；5年DFS分别为45%、67%(P=0.013)，结果显示LCRT组的5年DFS、OS显著优于SCRT组；而Latkauskas等[9]研究报道LCRT组的3年DFS优于SCRT组，OS未见明显差异；另一项基于美国国家癌症数据库的研究将临床肿瘤特征相似的直肠癌患者进行倾向性评分匹配，188例接受SCRT，376例接受LCRT，两组患者ypCR(SC vs LC，6% vs 15%)、肿瘤T降期率(SC vs LC，43% vs 56%)、肿瘤N降期率(SC vs LC，19% vs 25%)、90 d死亡率(SC vs LC，10% vs 1%)均有统计学差异(P均＜0.05)，显示新辅助治疗中LCRT在ypCR率、肿瘤TN降期率、围术期死亡率方面均优于SCRT[10]；Ngan等[11]研究共入组患者326例，SCRT、LCRT各163例，两组晚期毒性反应、3年局部控制率、OS、DFS未见显著差异，但LCRT对于减少远端肿瘤的局部复发可能更有效。由于年龄＞80岁是LCRT的重要危险因素，建议这些患者接受SCRT治疗[12]。虽然SCRT耗时少，患者依从性较好，但单次大剂量易导致较高的放疗毒性反应发生率，SCRT后有相当比例的患者出现大便失禁、性功能障碍，从而影响生活质量[12-13]。Guckenberger等[12]研究报道，SCRT后3级以上严重晚期不良发生率较高(SC vs LC，12% vs 3%)，两组在OS方面未发现显著差异。Sterzing等[13]也得出类似结论。

2.2 术前同期加量调强放疗(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy，SIBIMRT) 对于局部进展期直肠癌新辅助放化疗，目前临床上一般采用三维适形放疗技术，给予全盆腔45 ～ 50.4 Gy/25 ～ 28次的方案，化疗常采用5-FU持续静脉滴注联合四氢叶酸钙的方案[2]。多项研究表明，在一定范围内，肿瘤受照剂量的增加可提高ypCR率、保肛手术率，减少局部复发及远处转移，且不良反应可耐受。Appelt等[14]关于ypCR率的数学预测模型表明，放疗剂量达到92 Gy后半数患者可以达到ypCR，且ypCR率在放疗剂量达到60 Gy后呈指数增长。荷兰的一项回顾性Meta分析也得出类似结论[15]。随着图像引导调强放疗的广泛应用，相比于三维适形放疗能更好地减轻小肠、膀胱等组织的放射损伤，有利于肿瘤的局部加量进而提高患者的生存获益，因此SIB-IMRT是理想的局部进展期直肠癌术前放疗技术[16-17,21]。Osti等[18]共入组65例cT3/T4 N+直肠癌患者，肿瘤局部病灶及阳性淋巴结同期补量至55 Gy/25次(2.2 Gy/次)，同步口服卡培他滨，ypCR率达到17%，低位直肠癌保肛手术率达86%(肿瘤下缘距离肛缘5 cm以内)，3级以上非血液学毒性反应发生率为15%，3年OS、DFS分别为86.8%、81%。比利时的一项Ⅱ期临床试验共入组108例cT3 ～ 4直肠癌患者，其中57例接受术前SIB-IMRT，盆腔照射46 Gy/23次(2 Gy/次)，肿瘤病变及阳性淋巴结同期补量至55.2 Gy/23次(2.4 Gy/次)，3级以上晚期不良反应发生率为13%，5年局部控制率、PFS、OS分别为97%、57%、68%[19]。Picardi等[20]共入组16例局部进展期直肠癌患者，盆腔淋巴引流区给予45 Gy/25次(1.8 Gy/次)，肿瘤局部及阳性淋巴结同期补量至57.5 Gy/25次(2.3 Gy/次)，同期口服卡培他滨和奥沙利铂进行化疗，放化疗结束8周后行手术，ypCR率达25%，大多数为1、2级不良反应，3级以上不良反应发生率为44.4%，1年、3年、5年DFS分 别 为88.9%、66.7%、66.7%，1年、3年、5年OS分别为85%、63.8%、63.8%。解放军总医院第一医学中心也开展了SIB-IMRT的相关研究，前期入组共20例局部中晚期直肠癌患者，高危复发区域和区域淋巴引流区50 Gy/25次(2.0 Gy/次)，肿瘤病灶及阳性淋巴结同期加量至56.25 Gy/25次(2.25 Gy/次)，同时口服卡培他滨进行化疗，放化疗结束后4 ～ 8周行TME术；所有患者顺利完成术前同步放化疗，其中18例完成TME术，ypCR率为22.2%，放化疗期间全部为1、2级不良反应，术后并发症发生率为11.1%[21-22]。

3 新辅助放化疗中同期化疗方案的选择

3.1 联合卡培他滨及S-1 NCCN指南推荐静脉输注5-FU或口服卡培他滨作为术前同步化疗的首选方案[2]。近年来多项研究报道两者具有相似的近、远期疗效，且在ypCR率、局部控制率及OS方面无明显差异，不良反应均可耐受[23-25]。澳大利亚Jootun等[25]回顾性分析542例接受新辅助放化疗的患者，盆腔放疗与口服卡培他滨(n=42)或输注5-FU(n=341)同时进行，结果显示卡培他滨组与5-FU组ypCR率分别为9.5%、20%(P=0.082)。由于卡培他滨可口服给药，无需静脉穿刺，因此患者依从性较好。

S-1作为一种氟尿嘧啶衍生物，已被证明具有放射增敏剂的功效，主要成分为替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，替加氟可在活体内转化为5-Fu，吉美嘧啶能够抑制5-Fu的分解代谢，可长时间维持血药浓度，疗效近似于持续输注5-Fu，奥替拉西钾可选择性抑制5-Fu的代谢酶，使消化道中的药物浓度远高于血清[26-30]。Morimoto等[27]研究报道S-1联合新辅助放化疗应用于直肠癌不良反应温和，疗效近似卡培他滨，取得了较为理想的ypCR率。

3.2 联合奥沙利铂 新辅助放化疗中添加奥沙利铂(oxaliplatin，OXP)可以取得较为理想的ypCR率[31]，但是否会提高患者生存获益尚未有定论[32-35]。Zheng等[32]的Meta分析共纳入8项研究，包含5 597例患者，按是否添加OXP分成两组，结果显示添加OXP可显著提高ypCR率(RR=1.208，95%CI=1.070 ～ 1.364，P=0.002)，降低局部复发率(RR=0.761，95% CI=0.616 ～ 0.941，P=0.012)，还可提高DFS(HR=0.867，95% CI=0.741 ～ 0.992，P=0.000)，两组保肛手术率、R0切除率、术后并发症及OS未见明显差异；而Yaghobi Joybari等[33]报道添加OXP不能改善DFS；在De Felice等[34]包含4项试验的Meta分析中，与新辅助放化疗标准方案相比，添加OXP可降低远处转移的风险(OR=0.76；95% CI=0.60 ～ 0.97；P=0.030)，但肿瘤局部控制未见明显改善，OS、DFS未见明显获益；Bisschop等[35]研究显示添加OXP可以实现患者长期生存，对于原发性转移性直肠癌患者，中位随访时间为8.1年后仍有32%的患者存活。

4 延长放疗至手术时间间隔期

直肠癌的解剖部位及特点决定了其手术策略，局部进展期中低位直肠癌主要采用标准TME术，以腹会阴联合直肠癌根治术(Miles)居多，但Miles术创伤性大且保肛率低，术后患者生活质量较差。Sterzing等[13]研究表明SCRT+TME能有效提高肿瘤的局部控制率，但放疗与手术时间间隔较短，未给予肿瘤足够的退缩及降期的时间，为弥补此缺陷，近年来多项Ⅱ期临床试验将SCRT结束后延长至6 ～ 8周进行手术[8-9]。Latkauskas等[9]研究结果显示肿瘤T降期率提高至30.9%，3年OS、DFS分别为78%、59%；Kairevice等[8]也得出类似结论，肿瘤T降期率提高至31%，5年OS、DFS分别为62%、45%。Aghili等[36]报道SCRT后行延迟手术可提高ypCR率，且不良反应可耐受。

在接受LCRT的局部进展期直肠癌患者中，同样观察到间隔期延长可增加肿瘤的降期率及ypCR率。国内阿衣古丽·哈热等[37]将78例局部晚期直肠癌患者按时间间隔的不同分为≤7周组(A组)(n=38)和＞7周组(B组)(n=40)，比较两组T降期率(A组vs B组，63.2% vs 52.5%，P=0.368)、N降期率(A组vs B组，39.5% vs 55%，P=0.039)、手术并发症发生率(A组vs B组，18.4%vs 20%，P=0.368)，显示时间间隔延长可获得较高的淋巴结降期率且未增加手术难度及并发症发生率。

5 结语

目前对于可手术切除的局部进展期直肠癌患者，术前行新辅助放化疗6 ～ 8周后联合TME术被推荐为标准的治疗方案，但这并不意味着单一的治疗模式适合所有患者，随着多学科综合治疗模式的广泛开展，应针对患者肿瘤的临床分期、病理特征、年龄、治疗目标等因素，对新辅助治疗模式进行个体化的优化，包活放疗剂量的改变、化疗方案的选择、手术方式及时间的确定，从而在不良反应可耐受的前提下寻找最佳配伍，提高疗效及患者生活质量。