两种方法治疗EGFR19del阳性肺腺癌患者的疗效和生存期比较

熊宗恒，马红兵，党 明，刘志刚，奚 颖，石宗林，王 超，杨 洋，杨得振

1.陕西省安康市中医医院肿瘤科，陕西安康 725000;2.陕西省肿瘤医院胸外科，陕西西安 710000;3.陕西中医药大学附属医院肿瘤内科，陕西咸阳 712000；4.陕西中医药大学附属医院肿瘤外科，陕西咸阳 712000

肺癌是指原发于肺组织与各级支气管的恶性肿瘤,肺癌的发生主要与吸烟、空气污染以及射线诱导等因素有关[1]。肺癌按照肿瘤生长部位分型主要有中央型、周围型、弥漫型3种，组织学分型主要有鳞癌、腺癌、小细胞癌、腺鳞癌、大细胞癌等，其中临床多采用组织学分型。肺癌早期的临床表现缺乏特异性，研究数据显示65%的肺癌患者发现时已为晚期，而晚期患者的手术禁忌证较多，以往多采用细胞毒性药物进行化疗，但患者的5年生存率仅为15%[2]。在21世纪初，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)被批准应用于化疗失败的非小细胞肺癌治疗中，随着EGFR-TKIs在临床中的应用越来越多，人们发现其对于不同位点突变的非小细胞肺癌治疗效果不同，对于EGFR19外显子缺失突变的效果尤其突出[3-4]。基于此，本研究回顾性分析了安康市中医医院2016年1月至2017年1月收治的采用化疗或EGFR-TKIs靶向治疗的患者，对其治疗效果的差异进行分析。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析安康市中医医院2016年1月至2017年1月收治的表皮生长因子受体基因19外显子(EGFR19 del阳性)肺腺癌患者，共计86例。将这些患者按照治疗方法分为靶向组与化疗组，其中靶向组42例，化疗组44例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2纳入标准与排除标准 本研究所选取病例均符合以下标准：(1)所有患者均经病理学和影像学诊断为肺癌，且肿瘤组织或细胞行直接测序或等位基因特异性扩增(ARMS PCR法)检测EGFR基因发生19del突变[5]；(2)所有患者的临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期；(3)无其他原发性肿瘤；(4)具有完整的随访记录及病历资料。排除标准：(1)严重的心、肝、肾等其他系统疾病患者；(2)癌灶已严重影响呼吸功能者；(3)具有化疗禁忌证的患者；(4)具有靶向治疗禁忌证的患者。

1.3方法 靶向组患者采用EGFR-TKIS靶向治疗药物，具体方法如下：口服吉非替尼250 mg/d，空腹或与食物同服；口服厄洛替尼150 mg/d，餐前1 h或餐后2 h服用；口服埃克替尼125 mg/次,每日3次，空腹或与食物同服。以上药物均连续服用，每月进行1次全面复查以评估疗效，直至出现不耐受的不良反应或疾病出现进展。疾病进展后更改或联合其他抗肿瘤治疗。

化疗组患者采用以铂类为基础的双药联合化疗方案，具体方法：采用铂类联合第三代细胞毒性药物的双药联合化疗方案，以3周为1个周期进行治疗，治疗过程中每两周期进行1次疗效评估，直至出现不能耐受的不良反应或疾病进展。疾病进展后更改或联合其他抗肿瘤治疗。

1.4评价指标 比较两组患者的临床疗效、生存率以及不良反应发生情况。疗效判定标准：按照RECIST提出的肺癌疗效判定标准将治疗效果分为4个层次，具体如下，(1)完全缓解(CR)：即患者的肿瘤病灶完全消失，且需维持1个月及以上；(2)部分缓解(PR)：即患者的基线病灶最大径之和缩小30%以上，且同时维持1个月及以上；(3)稳定(SD)：患者肿瘤病灶介于进展与部分缓解之间；(4)进展(PD)：患者的基线病灶最大径之和增大20%以上，或出现其他新的病灶。客观缓解率=(CR例数+PR例数)/本组病例数×100%；疾病控制率=(CR例数+PR例数+SD例数)/本组病例数×100%。统计治疗后1、2年的生存率。统计两组患者的不良反应发生情况，应注意不包括化疗药物固有的不良反应。

1.5统计学处理 采用SPSS19.0软件对研究数据进行处理及分析，计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 化疗组和靶向组患者的客观缓解率分别为27.27%、59.52%，差异有统计学意义(χ2=5.856,P=0.013)；两组患者的疾病控制率分别为68.18%、95.24%，差异有统计学意义(χ2=6.821,P<0.001)。见表2。

2.2两组患者生存率比较 靶向组患者的1、2年生存率优于化疗组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者临床疗效比较[n(%)]

表3 两组患者生存率比较[n(%)]

2.3两组患者不良反应发生情况比较 靶向组和化疗组患者在治疗期间的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(χ2=1.063,P=0.125),见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

肺癌是呼吸系统的一种常见恶性肿瘤。既往数据表明，肺癌的发病多见于具有较长吸烟史的老年男性患者，但近年来呈现年轻化的趋势。肺癌的发生同吸烟、空气污染有着密切的联系，此外某些职业因素，如面粉厂等长期吸入粉尘的工人也易罹患肺癌[6-7]。小细胞肺癌恶性程度高、患者预后差，因此临床上又将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占据着较大比例，约占85%[8]。肺癌的早期表现多以咳嗽为主，不同部位肿瘤症状表现、轻重亦不一样，但肺癌的早期表现多无特征性，因此极易被患者所忽视，导致患者被确诊时往往多为晚期肺癌。

随着医疗水平的提高，对于肺癌的诊治已进入分子病理、多学科联合诊疗的阶段。研究发现，肺癌的发生、发展主要与EGFR、鼠类肉瘤病毒癌基因(K-RAS)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的突变存在密切联系[9]。EGFR的突变主要与肺腺癌的发生发展密切相关，且EGFR基因的突变在不同地区存在着较大差异，欧洲人群EGFR基因的突变率在10%左右，而在亚洲地区其突变率约为17%，且约45%的突变人群为非吸烟的年轻女性患者[6，10]。进一步的研究发现其突变区域主要集中于18～21外显子，常见的突变为19外显子突变和L858R突变，尤其是19外显子突变占据着EGFR基因突变的很大比例[11]。由于肺癌患者发现时多为晚期，部分患者在确诊后无法进行手术治疗，通常采用化疗提高患者生存率，化疗方案常用卡铂联合培美曲塞或顺铂联合培美曲塞[12]。但目前的化疗有效率为20%～30%，中位生存期仅为12个月，且不良反应较重，患者耐受性差。在21世纪初，EGFR-TKIs被批准应用于化疗失败的非小细胞肺癌中，尤其是对于EGFR 19del阳性的肺腺癌患者，其治疗机制在于19del突变主要发生在第747～752位密码子，其碱基的缺失引起终止密码子提前，造成EGFR蛋白中氨基酸序列丢失，并因此改变受体酪氨酸激酶ATP结合槽的角度，最终使细胞对EGFR-TKIs治疗的灵敏度增加[13-14]。

基于上述原因，为探讨EGFR-TKIs治疗与普通化疗方案的效果差异，本研究回顾性分析了2016年1月至2017年1月EGFR 19del阳性的肺腺癌患者的治疗过程及随访结果。在对比两组患者的治疗效果时发现：化疗组患者PR 12例、SD 18例、PD 14例，靶向组患者PR 25例、SD 15例、PD 2例，化疗组与靶向组均无患者达到CR，两组患者的客观缓解率分别为27.27%、59.52%(P<0.05)，两组患者的疾病控制率分别为68.18%、95.24%(P<0.05)。而通过生存率的对比发现，靶向组患者1、2年生存率分别为76.19%、42.86%，明显优于化疗组患者的50.00%和25.00%(P<0.05)。将两组患者治疗过程中的不良反应进行比较，在治疗期间，化疗组共有8例患者发生不良反应，分别为发热2例、恶心呕吐3例、腹痛3例，而靶向组共有6例患者发生不良反应，分别为发热2例、恶心呕吐1例、腹痛3例，不良反应发生率差异无统计学差异(P>0.05)。

综上所述，对于EGFR 19del阳性肺腺癌患者，采用EGFR-TKIs靶向治疗对控制患者的癌症进展具有良好的效果，同时有助于延长患者的生存期，且不增加治疗过程中的不良反应。