慢性难愈性创面的治疗研究进展

许飞，许志俊，廖文强，罗锦花，综述；詹剑华审校

（南昌大学第一附属医院烧伤科，南昌330006）

慢性难愈性创面作为当今医疗界的一大难题,治疗时间长，耗费了大量的金钱以及医疗资源。 随着创面愈合机制的不断被研究了解以及各种新治疗手段的更新与应用,慢性创面的治愈水平在不断提高。 本文就目前的慢性创面治疗进展进行综述。

1 慢性难愈性创面的性质与传统治疗

慢性难愈性创面通常指因各种原因造成的经1 个月以上正规治疗但仍无愈合倾向，进入病理性炎性反应状态的创面，常见的如糖尿病足溃疡、褥疮、血管（动静脉）性溃疡以及创伤导致的溃疡等[1]。 一般情况下，皮肤出现损伤时，会经过出血、炎症、 肉芽组织形成和组织重塑的有序亦交叉影响的四个阶段进行愈合[2]。但因为各种内外因素影响,部分创面愈合常停滞在某个阶段或不能正常的按某一阶段进行从而造成创面难愈。 当前慢性创面传统治疗方法常见的有创面换药以及清创手术等,其缺陷是只能从表面上清除创面坏死组织以及控制局部的感染,而在促进创面愈合方面例如重建血运、促进生长因子的分泌与活性、控制细胞过度凋亡等无优势,进而造成了创面愈合周期长甚至创面扩大加深等不利影响。 受制于传统治疗的缺陷,促慢性创面愈合的新疗法成为了当下的研究热点。

2 慢性难愈性创面治疗的现状及进展

创面的愈合机制复杂，影响因素多，所以慢性创面的治疗必须从控制影响因素及促愈合机制两方面着手。

2.1 创面敷料 当前各科室主要使用的以纱块、棉垫及绷带等敷料为主,价格低廉但容易浸渍导致外源性感染且无促创面愈合功能[3]。 因此多种能促进创面愈合的新型敷料越来越多地出现[4]。 其较于传统敷料具有保持湿润及微氧微酸环境、 分泌物促进坏死物溶解、吸收渗液、促进生长因子分泌等优势[5]。 而新型敷料又以生物敷料及人工敷料为主。

2.1.1 生物敷料 其来源于天然材料加工, 烧伤病人目前应用较广泛如异种动物皮，以猪皮（异种脱细胞真皮基质）为主，其通过去除猪皮的表皮层和细胞成分，保留真皮层中的细胞外基质后灭菌脱细胞制成，由于其不含细胞成分，生物相容性好且免疫排斥反应发生率低[6]。 有研究表明异种脱细胞真皮基质敷料能加速创面血管化形成促进愈合，但缺点是不含抗菌成分，易残留积液造成感染[7]。 慢性创面病人应较多的包括藻酸盐、胶原类敷料。 由动物Ⅲ型或Ⅰ型胶原胶为原料制备的胶原类敷料，免疫排斥性弱、易降解，能促进细胞的增殖与迁移助于创面重建，临床上常将其与壳聚糖、聚乙烯醇、透明质酸等改善其吸湿性、稳定性差等缺点，故不适用于感染、渗液多的创面[8，9]。 藻酸盐类敷料主要成分是一种不能溶解的多糖藻酸盐，适用于渗出多的慢性创面， 藻酸盐敷料能够高效吸收创面渗液，将渗液中的钠离子与敷料中的钙离子等金属离子发生交换，转变成溶于水的藻酸钠后形成藻酸钠网状凝胶附于创面，保持创面湿润促进愈合[10]；敷料中金属离子还可以与其他如银、锌等具有抗感染能力的金属离子结合成盐改善创面感染,刘静等[11]将50例糖尿病足病人均分两组，观察组予藻酸盐敷料换药对照常规敷料换药, 结果显示观察组的住院时间、换药次数、创面残留大小均小于对照组（P 均<0.05）。 缺点则是由于吸水易膨胀需加强固定及不适于干燥创面。

2.1.2 人工敷料 人工敷料主要以则以高分子化合物为主，当前最常见的有如下4 种：薄膜型敷料以聚氨酯、聚四氟乙烯等医用弹性材料为主，透明易观察,能保持末梢神经在渗出液中以缓解病人疼痛,缺点为吸湿性欠佳不适用于感染及渗出多的创面[3]。 泡沫型敷料以聚乙烯醇等为原料，具有多孔结构,能促进渗出液的吸收，气体几乎能完全通过，利于保持创面湿润微环境，但创面组织容易长入其中造成揭除敷料时再次损伤创面且易感染，不利于观察创面，故其较适用于面积大、渗出多的创面。 水凝胶敷料[12]则是将环氧聚合物等亲水性高分子材料置于可渗透的聚合物衬膜上，减少创面失水，其可与创面发生反复的水合作用， 其本身含有的胶原蛋白酶可促进创面坏死组织溶解。 缺点为易膨胀与感染，故其使用常联合抗感染措施，适用于干燥性难愈创面、 分泌物及坏死渗出物多的创面如褥疮等；水胶体敷料由明胶、羧甲基纤维素、果胶等作为内胶体层，外层则为不透水层，密闭创面及吸收渗液的能力好[10]。其本身含有的酶可活化白细胞、巨噬细胞促进清除坏死组织[13]。 缺点则是不透气不易观察创面以及异味重，较适用于褥疮等。

2.2 生长因子 皮肤受到创伤之后， 炎症细胞，内皮细胞,成纤维细胞和角质形成细胞的基因表达和表型发生变化,从而导致细胞增殖，迁移和分化；生长因子在启动和指导伤口愈合阶段中起着至关重要的作用，这些信号肽可由多种细胞产生，促进创面的修复[14]。 目前研究已知的生长因子种类繁多，Werner 等人[15]的研究系统详细介绍了如表皮生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等将近17 种常见生长因子以及参与创面修复的具体过程， 这些生长因子几乎涵盖了创面修复的全部过程。 目前临床应用最为广泛的如参与创面愈合全过程的血小板衍生生长因子（PDGF），在促进血管内皮细胞增殖分化、 重建血管的血管内皮细胞生长因子（VEGF），创面收缩闭合过程中起关键作用的表皮生长因子（EGF）以及被成为最强促细胞生长因子的成纤维细胞生长因子（FGF）[16]。 但生长因子目前的具体机制还处于研究之中， 临床当中如何让生长因子在创面尽可能长时间保持活性也是当前的一个问题。

2.3 创面负压吸引技术 创面负压吸引目前是慢创治疗中较常见的一种方式，常联合清创手术，以聚乙烯醇及聚氨酯等海绵材料覆盖于清创创面后以透明贴膜封闭创面， 连接负压泵引流管形成创面负压促进渗液及分泌物等吸收[17]。其主要通过扩张细胞膜引起信号转换， 使细胞分泌促生长因子同时促使创面新血管形成改善血供， 及时吸走创面渗夜减轻水肿，减少创面细菌数量，建立利于创面愈合的液体平衡的湿润的环境[19]。郑炎等[18]将36例大面积软组织损伤慢性创面病人应用负压吸引术，结果显示创面愈合时间明显短于创面换药组，能有效改善创面愈合。 Attinger、Kim 等人[20]研究发现，负压吸引最适合于复杂伤口，例如患有多种合并症的患者如严重的外伤伤口， 糖尿病足感染以及合并有侵入性感染或广泛生物膜的伤口， 而不适用于治疗没有合并症的简单伤口。

2.4 间充质干细胞 间充质干细胞（MSC）具有多功能干细胞的特性， 目前已知其来源包括骨髓、皮肤、胎盘、脂肪组织等[21]。Aggarwal 等[22]的研究显示，间充质干细胞可下调促炎因子如肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ 的表达来减轻创面环境中的炎性反应，通过提高白介素-10、白介素-4 以及转化因子-β 的表达来完成。 刘晓玉等[23]向小鼠创面四周皮内注射脂肪源性间充质干细胞作为观察组， 比较第1、7、14d 的小鼠伤后创面，结果显示伤后观察组创面愈合率均高于对照组。 有研究结果显示间充质干细胞可促进创面部位的血管内皮细胞生长因子和促血管生成因子的分泌， 从而加强血管重建改善血供[24]。 但MSC 的研究主要还是集中在动物实验上， 相关的治疗机制以及其临床应用的安全性及伦理问题尚未解决，但研究前景十分广阔，对于慢性创面治疗不失为一种优质选择。

2.5 PRP 富血小板血浆 （platelet-rich plasma，PRP）是将自体静脉血通过离心，提取血小板浓度至少是基础血浆两倍以上的血小板及血浆的浓缩物， 目前临床上应用的血小板血浆浓度一般在正常血浆的4-8 倍以上[25]。 目前已有多项研究证明PRP 含有多种促进创面生长因子， 包括血小板因子、血小板源性生长因子、结缔组织生长因子、表皮生长因子、 胰岛素样生长因子、 成纤维生长因子、转化生长因子-β、角质细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、白介素-8 等[26]。 当前制作PRP的方法繁多，但尚无一个标准化的治疗方法。 我国主要采用二次离心法制备[25]。目前已有多项研究显示PRP 治疗慢性创面效果显著，李明等[27]将21 例慢创病人采用创面局部喷洒PRP 的方法， 同时将金葡菌放在PRP 凝胶及培养基进行培养， 结果显示治疗后1、2、4 周测量创面愈合率随时间明显增加且无创面感染， 体外抑菌结果示培养细菌数在4h 时最低，提示PRP 具有促进创面愈合且有一定的抗感染作用。 陈健等[28]将67 例难愈创面患者随机分为清创手术组（37 人）及清创联合PRP 治疗组（30 人），结果显示联合治疗组的疼痛视觉模拟评分（VAS）及温哥华瘢痕量表（VSS）评分均低于清创组， 且完全愈合时间明显少于对照组， 表明PRP 能有效促进难治性创面的愈合。 但PRP 也存在着价格昂贵、 不易固定在局部及使用浓度等争议，目前在临床尚未广泛的开展使用[29]。

2.6 体外冲击波 体外冲击波（ESWT）最常见于泌尿系统碎石及骨关节相关治疗,近年来在慢性创面方面的应用也陆续展开。 高原等[30]的研究阐述了ESWT 能够通过应力作用使细胞产生的机械-生物化学信号转化转化为生物化学反应, 从而对增殖、分化、迁移、凋亡等细胞功能；也可通过促进血管新生及相关因子表达来改善血供。 张丽、付小兵等[31]阐述了ESWT 促进干细胞的多向分化，激活白细胞及巨噬细胞调节局部的炎性反应,作用于细菌的细胞壁、 膜加大通透性及改善血运促进抗生素血药浓度进而抗感染，降低神经末梢敏感性及调节P物质修复神经纤维减轻疼痛等相关机制。 我国主要采取低、中能量（0.06-0.25mJ/mm2)的ESWT 来来治疗慢性创面[30]。目前国内外已有多项临床研究表明体外冲击波对慢性创面的治疗具有确切的疗效，Omar 等[32]对糖尿病足病人ESWT 治疗的临床对照实验中发现, 创面愈合率与平均愈合时间ESWT 组明显优于对照组。 Huang 等[33]对ESWT 治疗1、2 型糖尿病足病人随机对照试验的荟萃分析显示，ESWT 可有效提高糖尿病足的完全治愈率,缩短糖尿病足溃疡的治愈时间,并显着降低治疗无效性。

2.7 蛆虫疗法 蛆虫疗法是指利用蛆虫的蠕动来蚕食阻碍创面愈合的坏死物， 同时也能分泌促进创面愈合的酶类物质， 目前尚未发现对人体有害的一种治疗方法[34]。 王伟等[35]阐述了当前蛆虫常用的制备方法，选用丝光绿蝇蝇卵开始利用升汞、乙醇等严格消毒后以无菌的食物培养至幼虫期，再通过甲醛、双氧水、碘仿等再次消毒，这样培育出的幼虫避免了一般蛆虫消化道内的细菌难以去掉。Gilead 的一项对慢性创面病人的蛆虫治疗的临床研究显示，蛆虫多选用蠕动活力强，吞噬量大，分泌酶类多的幼虫， 可将其放于高分子材料袋装以避免蛆虫出逃同时可以减少患者的排斥害怕感[36]。 韩心怡等[37]的研究阐述了蛆虫疗法除了能吞食坏死组织外，还可以通过其分泌物、排泄物中的酶类物质及抑制炎性介质等产生抗炎、 抗细菌生物膜等功效， 重构细胞外基质重构和纤维蛋白原的增殖与迁移， 促进表皮与真皮细胞往创面迁移而促进创面愈合。 目前来说蛆虫疗法的最大障碍还是患者对于蛆虫的恐惧感与排斥感， 这需要建立一个标准的临床应用指南以及大量的临床前瞻性实验来进一步解决。

2.8 光学疗法 随着光学技术的研究深入，光学疗法治疗慢性创面越来越多地被接收应用,目前在治疗慢性创面中常用的有激光疗法与红外线疗法。治疗创面的激光分高、低强度两种，高强度的激光主要以其高能量破坏切除坏死组织,相较于手术清创而言，能引起胶原的重塑、坏死物切割的精准度高，能够有效得去除附着于创面上的生物膜，缺点则是其对于创面可能造成不可逆转的再次损伤，目前较多的应用于溃烂组织及分泌物多的慢性创面[38]。 低强度激光又称为弱激光，直接照射创面不会产生永久损伤,其促进创面愈合的主要机理在于引起身体的一系列生物理化反应。陈德清等[39]表明了其可能通过细胞色素C 氧化酶为主的途径来促进细胞分裂和增强相关吞噬细胞的作用， 进而从炎症、组织重塑方面来促进创面的愈合。 红外光治疗慢性创面原理与弱激光相似,机体通过吸收其热射线，刺激机体产生一系列生物及理化反应，主要机制可能为能提高创面照射处组织温度进而促进血管的扩张从而起到改善创面循环的作用， 同时循环的改善促进了创面氧分压的提高以及炎性渗出物的及时去除,进一步改善了慢性创面的炎症问题。 Schumann 等[40]采取临床对照研究发现，创面愈合率、总愈合时间以及渗出、创面肉芽情况，联合红外线治疗组明显优于常规治疗组,表明红外线疗法是一种可靠地治疗慢性创面疗法。

2.9 胰岛素 糖尿病慢性创面一直是临床上的难题， 而其难以愈合的一个重要原因则是创面中胰岛素活性及含量的缺失。 近20 年来，局部创面注射胰岛素治疗方法逐步取得了良好的进展， 但胰岛素促其愈合的相关机制目前还处于研究之中。Hrynyk 的研究[41]表明胰岛素可能通过PI3-K 和Akt 途径激活Rac1 和整合素a3 和ECM 分子层粘连蛋白332，从而促进角质形成细胞的分化与迁移加速创面再上皮化的形成。 Azevedo 等人[42]对通过对烧伤与非烧伤两组糖尿病大鼠创面外敷胰岛素乳膏， 并与安慰剂组对照， 结果显示相比于对照组，胰岛素治疗的组伤口炎性反应时间缩短，原纤维胶原蛋白染色明显， 说明使用局部胰岛素可以减少炎症期的持续时间并增加胶原蛋白沉积促进创面重塑。

2.10 高压氧疗 氧气是创面愈合成功的先决条件，如细胞增殖，炎症反应，血管生成和胶原合成等过程均必须氧气的参与[43]。高压氧目前在最常用于因为脑外伤以及损伤脊髓至昏迷瘫痪病人中，但在相关使用指南中推荐了部分慢性创面 （难治性创面、继发感染创面或进行行的软组织感染）可使用高压氧治疗[44]。高压氧因为压力差原因可以增加在血液中的物理溶解量提高氧分压， 改善创面的微循环,促进血管相关生长因子的分泌利于血管的重建[45]。 Johnston 等[46]的研究说明了高压氧治疗还可以抑制PG、IFNY、白介素-1 与白介素-6 来抑制过度的炎性反应促进创面的愈合。 但是局部高压氧疗法是否属于高压氧治疗范畴目前还存在着争议， 因为临床对照实验研究的不足尚不能确定局部高压氧疗的有效性。

3 展望

随着当前社会经济的发展以及老龄化社会的到来，老年病人以及车祸创伤病人逐年增多，由于抗生素的滥用以及老年病人基础疾病多、 细胞代谢合成能力下降等因素， 这两类病人往往容易形成慢性创面， 其治疗往往耗费了大量的时间与医疗、金钱资源。 近年来随着创面愈合机制研究的深入以及各种物理生化方面治疗技术的革新， 越来越多的的慢性创面治疗方法出现在我们眼前，这些治疗技术从影响创面愈合的出血、炎症、肉芽形成及组织重塑四个阶段的相关机制上着手， 有效地促进创面愈合、减少了治疗时间及资源耗费等。但目前很多技术仍需要大量的前瞻性临床对照研究实验以及标准的临床治疗指南等需要进一步完善，部分技术如PRP、蛆虫治疗等也涉及相关的医学伦理问题， 相关的创面愈合机制仍需要进一步研究。 相信在不久的未来随着临床工作人员以及基础科研人员的努力下， 能顺利解决慢性难治性创面这一顽疾为广大患者带来福音。