幽门螺杆菌传播和定植机制研究进展

王佳静，邵洲杰，叶鸿雁

（宁波市北仑区人民医院检验科，浙江 宁波 315000）

幽门螺杆菌是发现于人胃黏膜的革兰阴性微需氧菌，由Warren等于30年前首次分离[1]。有文献报道，在5.8万年前的人类胃中就已经发现幽门螺杆菌[2]。胃炎、消化性溃疡、十二指肠溃疡和胃腺癌等胃肠道疾病与幽门螺杆菌感染密切相关。幽门螺杆菌引起的不同的疾病主要受致病菌的基因型、宿主和环境的差异影响。近期的研究结果表明，幽门螺杆菌不仅与一些B型慢性胃窦炎、消化性溃疡、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃腺癌等胃肠道疾病的发病机制有关[3-4]，还可能与心血管、皮肤、神经、免疫、血液、肝胆、呼吸、内分泌及代谢紊乱有关的胃外表现存在关联[5-8]。幽门螺杆菌对生长条件的要求十分苛刻，在空气中和无氧条件下均不能生长，主要依靠其动力定植于胃黏膜表面和黏膜层之间。有学者认为，幽门螺杆菌的传播途径主要包括人源性传播以及水源性传播，而其致病性主要与细胞毒素相关蛋白A（cytotoxin-associated protein A，CagA）[9]、空泡形成毒素（vacuolating cytotoxin，VacA）[10]、血型抗原黏附素（blood-group antigen-binding adhesin，BabA）[11]、唾液酸结合黏附素（sialic acid binding adhesin，SabA）[12]等致病因子有关，而且菌株由CagA、VacA和BabA等致病基因组成的不同基因型会表现出基因多态性，这些具有基因多态性的致病因子可影响幽门螺杆菌的黏附与定植，进而诱发不同的疾病[13]。随着时间的推移，幽门螺杆菌的耐药性逐年增强，特别是对克拉霉素的耐药性，所以对幽门螺杆菌感染后的治疗，目前仍是一个难题。同时，个体可以被单一或者多种幽门螺杆菌感染，菌株遗传性的不同可引起多重感染，特别是抗菌药物敏感和耐药菌株混合感染很难被发现，极大地影响了根除治疗的效果[14]。因此，探究幽门螺杆菌的传播途径以将其切断，以及阻止幽门螺杆菌在胃中的定植非常重要。

1 幽门螺杆菌的流行病学分析

近几年，幽门螺杆菌感染及其相关疾病在发达国家的流行明显呈下降趋势，但在发展中国家仍然十分普遍，且患病率远远高于发达国家[15]。多项研究结果表明，幽门螺杆菌感染与社会经济状况（经济发展、居住环境、卫生条件等）有一定的相关性，较不发达地区的流行率可达70%，甚至更高，较发达地区也可达到40%[16]。虽然多数幽门螺杆菌感染是无症状的，但是长期感染会增加患病的风险，所以随着年龄的增长，感染率也随之增加[16-18]。幽门螺杆菌感染还受地理分布区域和饮食习惯的影响，在我国，农村的感染率高于城市，素食饮食者的感染率高于高蛋白饮食者[19]。

幽门螺杆菌感染通常发生在儿童时期。ZHANG等[20]发现，3～7岁、8～12岁和13～16岁儿童幽门螺杆菌感染率分别为39.5%、41.0%和54.5%。大部分患者的第1次感染发生在10岁以前，而且一旦感染，就会演变为持续的慢性感染，不加以治疗很少能够自然根除。有学者随访了日本237名儿童中的108名，通过粪便抗原检测发现有16名在出生后12个月内转为幽门螺杆菌抗原阳性，且受感染者的比例随着年龄的增长而增加，随访的儿童在出生后3年内幽门螺杆菌感染率为30.9%，而15岁之后感染率为53.1%[21]。近年来，随着对抗菌药物耐药性的增强，幽门螺杆菌越来越难以根治[22]。目前，几种常用的抗菌药物对幽门螺杆菌感染的根除率为10%～50%[23]，根除后复发在发达国家并不多见，但在发展中国家仍然比较常见，发达国家和发展中国家的幽门螺杆菌感染年复发率分别为2.67%和13.00%[24]，说明社会经济状况差的地区可能有较高的复发率。这些信息在一定程度上提示了幽门螺杆菌的感染方式和途径。

2 幽门螺杆菌传播的途径

目前认为幽门螺杆菌主要是人-人传播，特别是在儿童期和家族内传播，包括粪-口、口-口和胃-口传播，但具体的传播机制尚不清楚，如何在有氧条件下广泛传播也不清楚，主要表现为明显的家庭聚集性。OSAKI等[25]采用基因分型技术评估了来自5个家庭的19株幽门螺杆菌的基因图谱，发现有4株（家庭K-1，K-2、K-3和K-4）幽门螺杆菌为母婴传播，但未发现夫妻之间的传播。如果夫妻之间不传播或很少发生传播，可证明亲密接触在传播中不是主要因素。有文献[26]报道了一对夫妻之间的幽门螺杆菌传播，但该研究没有确认夫妻之间幽门螺杆菌传播发生的时间。对夫妻之间是否存在相互传播依旧存在争议，有更多研究结果倾向于母婴传播是家庭内传播的主要方式[27]。有研究结果表明，不仅存在母婴传播，还存在祖辈与孙辈间的传播，可能是口-口喂食造成的[28]。上述这些研究主要是针对家庭内的口-口和胃-口传播，很少有研究报道幽门螺杆菌的粪-口传播。有研究根据美国国家健康与营养调查中6 347名参与者的血清学数据，评估了幽门螺杆菌与甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）之间的关联，在69.8%的参与者中发现了一致的血清学结果，这项研究的结果表明幽门螺杆菌和HAV感染显著相关：由于HAV主要通过粪-口途径传播，所以粪-口传播也可能是幽门螺杆菌传播的重要途径，该研究支持幽门螺杆菌粪-口途径传播的假说[29]。但有学者对幽门螺杆菌与HAV的关联研究中却没有发现二者的血清学有相关性[30]。关于幽门螺杆菌粪-口传播途径有待进一步研究加以证实。

在幽门螺杆菌的传播中，环境因素是潜在的影响因素。有文献报道发展中国家与发达国家由于社会经济状况、环境因素（卫生，供水，生活条件等）、种族等不同，传播途径也可能有所不同[31-33]，在发达国家和地区家庭内传播占主导地位，在发展中国家和地区传播途径似乎更为复杂，受污染的水和食物均可能传播幽门螺杆菌[34]。KRUEGER等[35]根据美国国家健康与营养调查提供的数据进行幽门螺杆菌血清流行病与环境因素的相关性分析，发现环境暴露（不干净的生活用水和土壤的职业性接触）会造成幽门螺杆菌的传播，因此改善卫生条件和生活条件是降低感染率的重要手段。同时，幽门螺杆菌的传播时间不仅发生在儿童期，青春期也可能发生，其潜在的传播途径可能是室外厕所、井水和农村动物。动物来源的食品，特别是生奶，被认为是食物链传播中最有可能的人类感染源，相关文献也报道了从动物奶样品中分离出幽门螺杆菌[36-37]，但也有研究未从牛奶样本中分离出幽门螺杆菌[38]，这可能与幽门螺杆菌地理分布有关。关于幽门螺杆菌是否存在于食物中的研究结果较少，目前尚不能确定是否有食源性传播途径，还需要更多的流行病学数据和相关实验研究结果来证实这一假设。

3 幽门螺杆菌的定植

幽门螺杆菌能在宿主胃内定植是致病的前提。总的来说，幽门螺杆菌成功定植主要分为4步：（1）在胃的酸性环境中存活；（2）通过鞭毛介导的运动向上皮细胞移动；（3）通过黏附素/受体相互作用附着于宿主细胞；（4）通过毒素释放引起组织损伤。幽门螺杆菌能够在pH值低于1.5的胃酸环境中存活最重要的原因是其独特的酸适应机制。脲酶表达及活化产生活性脲酶，脲酶分解尿素，形成NH3和CO2，起到中和作用[39]，改变了局部酸碱环境。在此基础上，幽门螺杆菌再借助鞭毛顺利穿过胃黏液层到达黏膜表面[40]。其鞭毛有四十多种蛋白质表达并参与生物合成。鞭毛的动力被认为是感染的关键[41]，其中FlaA和FlaB 2种鞭毛蛋白的表达最重要，为细菌运动所必须，钩蛋白FlgK和FlgE也是鞭毛动力和定植不可缺少的。当幽门螺杆菌到达胃黏膜层后，若不能黏附于胃黏膜，就会因表面上皮细胞和黏液层的脱落而被快速清除。因此，幽门螺杆菌会分泌一些黏附素，如HapA、BabA、SabA和AlpA等，与宿主细胞上的受体相互作用，使细菌能够长期附着于胃黏膜表面。作为致病菌，幽门螺杆菌会进一步将CagA和VacA等多种致病因子作为胃疾病发生的效应蛋白，造成宿主组织损伤，最终引发一系列胃肠疾病，甚至胃癌[42]。

目前的研究结果表明，多种致病菌在人体内的定植可以分为单克隆定植和多克隆定植2种。而对幽门螺杆菌是单克隆定植还是多克隆定植仍有争议。日本科学家对31例行消化道内镜检查的患者进行研究，发现每例患者的分离株的基因图谱非常相似，甚至相同，说明日本幽门螺杆菌感染为单克隆感染[43]；德国科学家利用脉冲场凝胶电泳技术鉴定了分离自9个家族27个成员的幽门螺杆菌，每个家族成员只有1个克隆株，也为单克隆定植[44]。但有文献报道发展中国家有多克隆感染存在，Kibria等研究了孟加拉国128例幽门螺杆菌感染患者，其中77例患者为多克隆感染，多克隆幽门螺杆菌感染的总体流行率为60.15%[45]。进一步的感染类型（单克隆感染或多克隆感染）与临床表现（有症状与无症状）之间的关联分析发现，有症状的患者中多克隆与单克隆感染的流行率分别为53.0%和36.3%，其中多克隆感染会促进毒力基因的循环，加深疾病的严重程度，同时增加了抗菌药物治疗失败的可能性[45]。这一研究结果和其他学者[46-47]的研究结果一致。如果存在多克隆定植，那么其混合感染是如何发生的，传播机制是否与单克隆定植不同，这些问题还需要更多的实验数据，或采用合适的基因分型技术进行深入研究。

4 讨论和展望

幽门螺杆菌已与人类共同进化数千年，是慢性感染的典型例子，其在人群中的感染率很高，却只有约15%的感染者发生疾病，原因尚不清楚，可能与幽门螺杆菌不同基因型的毒力因子以及宿主的遗传因素有关。虽然幽门螺杆菌感染很常见，但仍然无法确定其具体传播和定植机制，粪-口、口-口，或胃-口是最有可能的传播途径，但也存在通过食物和水传播的可能，这些可能的传播途径在近些年的研究中都得到了验证。同时，对处于生命周期不同阶段的幽门螺杆菌感染的影响因素也是研究的重点，如果童年时期感染是晚年发生胃癌的关键因素，那么早期发现和治疗感染的儿童，甚至通过预防或接种等方式避免感染，将是避免胃癌发生的良好策略[48]。在幽门螺杆菌感染的防治中还存在一个难题，即多克隆混合感染。假如同一患者的不同部位同时定植了对不同抗菌药物表现为敏感或耐药的菌株[49]，会使根除幽门螺杆菌多克隆混合感染更加困难。所以，了解幽门螺杆菌传播和定植的机制可以大大增加预防和根除幽门螺杆菌感染的成功率。随着科学技术的不断进步，我们可以借助的手段也更加先进，如全基因测序技术。幽门螺杆菌的致病机制、传播方式和定植机制等正一步步被阐明。