硫代硫酸钠治疗肾衰竭并血管钙化机制研究进展

李露露,张祖隆

在慢性肾脏病(chronic kidney disease， CKD)中血管钙化为常见严重并发症之一，尤其是对于终末期肾脏病(end stage renal disease， ESRD)患者而言，血管钙化的发生概率更高也更为严重，成为肾脏疾病患者心血管风险发生的独立危险因素，也是ESRD患者死亡的主要原因[1-2]。目前，临床上对于CKD的血管钙化尚无有效的治疗方法，但根据既往研究可知，血管钙化是由于多种钙化促进和抑制因子一起参与的病理过程，故针对CKD患者血管钙化的预防或治疗应从减少钙化促进因子和增加钙化抑制因子两大关键点上着手[3-5]。硫代硫酸钠(sodium thiosulfate， STS)是一种具有很强抗氧化特性的化合物，对人体无明显的毒性作用，可对机体血管内皮功能起到一定的改善作用[6]。近年来，随着研究的不断深入，有文献报道，STS可与体内游离钙形成可溶的硫代硫酸钙，减少钙盐在血管的沉积，从而起到防止血管钙化的效果[7-8]。目前，临床使用STS较多的为治疗卡铂、顺铂诱发的耳、肾毒性，以及尿毒症患者肾源性系统性的纤维化，而对于CKD患者而言，早期及时有效预防血管钙化是降低心血管风险和改善预后的关键[9-10]。本文通过查阅、分析文献的方式，整理STS治疗肾衰竭并血管钙化的相关研究进展，并初步讨论血管钙化相关发病机制和STS治疗机制，以便于临床更好的治疗CKD患者的血管钙化。

1 概述

血管钙化在肾衰竭的后续进展中是常见现象，1998年美国的相关调查研究显示，肾衰竭血液透析患者死亡病例中合并心血管疾病比例是普通透析者的30倍，而血管、心瓣膜以及心肌的钙化是肾衰竭发生心血管事件的主要原因[11-12]。根据部位的不同血管钙化可分为内膜钙化和中膜钙化，内膜钙化好发于大血管和冠状动脉内膜，该类钙化过程与脂质、巨噬细胞和血管平滑肌细胞(VSMC)有着密切联系，是动脉粥样硬化的后果和标志；中膜钙化主要发生部位是大、中动脉的平滑肌肌层，与弹性蛋白和血管平滑肌细胞有着密切联系，故此类血管的弹性及顺应性明显降低。尽管这两种钙化发病及调节可能类似，但不同的钙化部位其修饰因子存在差异，且不同钙化部位与其相关疾病也不一样，故两种钙化的病因也是不同的[13]。肾衰竭血管钙化在近年研究中被公认为是独立于动脉粥样硬化的血管中膜钙化[14]。

2 发生机制

2.1VSMC病变与血管钙化 Bobryshev等[15]研究认为，血管钙化部位的VSMC释放基质囊泡是其凋亡的结果。有研究显示，凋亡的VSMC可释放含有大量钙与膜结合小泡的凋亡小体，而此包含物质与软骨细胞释放的基质小囊泡相似[16]。基质小囊泡的几种内在成分，如钙结合蛋白、磷脂和Annexins(Ⅱ、Ⅴ、Ⅳ)与血管钙化的病理过程有着密切联系，其中与基质小囊泡相关联的Ⅱ型和Ⅹ型胶原通过结合Annexins Ⅴ而激活基质囊泡钙通道的活性，从而加速基质囊泡内钙离子的积聚和钙化进程，从而导致血管钙化形成[17-18]。Shroff等[19]研究表明，血液透析可通过诱导VSMC凋亡而加速慢性肾衰竭患者血管中层的钙化，故认为VSMC的凋亡与血管钙化的发生密不可分。曾有研究证实，VSMC和成骨细胞均来源于相同的骨髓间充质干细胞，而其中VSMC常保留有骨髓间充质干细胞的多功能性，可转化为类似的成骨细胞[20]。而在肾衰竭中，其血管内壁大多有钙盐沉积，且该类疾病常可检测到VSMC成骨相关蛋白骨形成蛋白2、成骨关键转录因子、骨细胞基质钙化相关蛋白碱性磷酸酶、骨钙素、骨桥蛋白的表达明显上升，而平滑肌肌动蛋白表达水平却明显下降[21-22]。近年基础研究发现，在肾衰竭血管钙化的大鼠模型中，血管中膜收缩型的VSMC表型在各种致钙化因素刺激下转变为合成分泌型，从而进展为成骨样细胞表型[23]。提示VSMC转分化呈骨样细胞可能是血管钙化发生的第一步机制。

2.2促进与抑制因素失衡与血管钙化关系 肾衰竭的特定环境中，存在促进和抑制血管钙化的平衡状态，一旦这个状态失衡，促进因素超过抑制因素则会导致血管钙化的发生，故了解肾衰竭血管钙化中的促进和抑制因素并尽早干预有利于对血管钙化进行防治[24]。曾有文献报道，VSMC表型转化为成骨细胞有利于血管的钙化，考虑原因可能为高磷状态是肾衰竭出现血管钙化的独立危险因素[25]。有体外实验报告证实，过高磷含量的存在可诱导VSMC转化成为成骨细胞，从而促进血管的钙化，故血磷含量过高也可能是促进肾衰竭出现血管钙化的主要因素[26]。既往有研究报道，炎症、氧化应激反应也是肾衰竭出现血管钙化的危险因素[27]。国外曾有研究证实，机体的炎症反应对低密度脂蛋白受体通路具有一定的干扰作用，从而导致肾衰竭出现血管钙化的速度加快，其作用机制与动脉粥样硬化中炎症反应的作用相似[28]。故高磷、炎症反应和过度的氧化应激反应可认为是肾衰竭血管钙化发生的促进因素。胎球蛋白A、骨形成蛋白-7、基质Gla蛋白、OPG/RANK/RANKL系统、焦磷酸盐等为人体自带的钙化抑制因子，在正常情况可维持血管的正常，一旦促进因子水平显著高于抑制因子，那么血管钙化的发生则为必然结果[29-30]。

3 STS治疗肾衰竭血管钙化的作用机制

3.1抗氧化作用 STS是一种具有很强抗氧化特性的化合物，可与钙离子形成螯合物，最早临床上的应用价值在于作为氰化物的解毒剂使用。近年国内外学者主要用来治疗转移性钙化，在肾衰竭小动脉钙化疾病的治疗中取得较好的疗效[31]。根据以往的研究可知，STS可以有效减少钙在血管壁的沉积，延缓血管钙化的发生，而肾衰竭病情进展中可引发机体氧化应激反应过度，从而导致其相关氧化应激指标水平升高，而STS可以阻止肾衰竭大鼠血管钙化的发生，其作用机制可能是STS通过其抗氧化特性减轻肾衰竭引起的脂质过氧化反应，增强超氧化物歧化酶(SOD)活性，提高机体抗氧化能力，促进自由基清除、抑制或阻断自由基引发的脂质过氧化反应，改善内皮细胞功能[32]。

3.2与血管钙化抑制因子的关系 胎球蛋白A是体内最重要的血管钙化抑制因子之一，该物质在血液中通过与抑制因子基质Gla蛋白共同作用，与钙磷形成矿化胎球蛋白复合物，起到抑制矿物质在血管及组织中的形成和沉积，从而降低了血管钙化形成的风险。有研究证实，胎球蛋白A与机体的炎症反应呈负相关关系，慢性炎症是肾衰竭出现血管钙化的独立影响因素，炎症反应的加重可增加血管钙化可能性[33-34]。而胎球蛋白A含量的增加与慢性炎症反应有着相反的关系，故积极增加胎球蛋白A水平可降低炎症程度，从而起到积极预防和治疗血管钙化的效果。也曾有实验研究证实，硫代硫酸钠治疗肾衰竭血管钙化大鼠后其胎球蛋白A和基质Gla蛋白的含量显著上升[35]。故认为STS在通过抗氧化应激及炎性反应的同时也可能通过增加血管钙化的抑制因子表达达到对血管钙化的抑制效果。

3.3其他作用机制 在既往的药物研究中，STS被证实可导致使用者呈现轻微酸中毒，而对于肾衰竭患者而言，轻微的酸中毒可减轻血管的钙化性[36]；此外，STS在体内的药物反应中，可产生一定含量的血管扩张剂硫化氢，在临床上具有消炎镇痛的作用，可减轻氧化应激反应，加之炎症反应的抑制，进而起到抑制血管钙化的作用。有文献表明，临床上曾将STS与西那卡塞以及不含钙的磷结合剂和低剂量骨化三醇联合使用治疗肾衰竭小动脉钙化取得了较为显著的临床疗效，且对骨骼不良反应也起到一定的减轻效果[37]，表明STS对肾衰竭血管钙化的防治具有较好效果。

综上所述，肾衰竭血管钙化的发生可能与VSMC的凋亡、表型转化为成骨细胞以及促进与抑制因子的失衡有关，而STS可能是通过抗炎和氧化应激反应、增加血管钙化抑制因子含量等作用机制，从而起到较好的防治肾衰竭血管钙化的作用。