复杂区域疼痛综合征的诊治进展

张晓倓，贾 蕾，肖红雨，张立宁,2

1 解放军总医院第一医学中心 康复医学中心，北京 100853 ；2 全军军事训练伤研究中心，北京 100853

复杂区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome，CRPS) 是一种持续性的疼痛状态，严重者可致截肢[1]。本病通常继发于创伤、术后、脑卒中、脊髓损伤等疾病。一项回顾性队列研究统计了1996 - 2005 年的600 000 例CRPS 患者，显示CRPS 发病率为26.3/100 000，女性是男性的3.4 倍，其中上肢较下肢更易受累，骨折是最常见的诱发因素(44%)[2]。白种人、家庭高收入等同样使CRPS的患病风险增加[3]。心理因素对CRPS 患者康复预后有不良影响[4-5]。但目前对CRPS 仍缺乏足够的了解，本文拟就近年来CRPS 的发病机制、诊断和治疗方法的最新研究进展做一综述。

1 发病机制

近年来人们对CRPS 的发病过程有了新的认识，认为其是由神经系统、免疫功能、遗传因素以及心理因素等交织在一起引起的。

1.1 中枢敏化重组与外周炎症 在CRPS 早期，神经肽如P 物质和降钙素基因相关肽的增加导致促炎介质如肿瘤坏死因子白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、前列腺素等的释放，使周围神经系统发生变化形成痛觉敏化；中枢神经敏化后反应阈值降低形成变态反应和痛觉过敏，这是CRPS 发展的基础。最新研究揭示N- 甲基-d- 天冬氨酸受体的NR2B 亚基在诱导外周和中枢神经敏化过程中起着重要作用[6]。随着CRPS 疾病的发展，周围和中枢神经系统的形态及结构可能也会发生变化[7-8]。此外，有研究提示外周炎症和中枢重组是CRPS 病理生理机制[9]。

1.2 交感神经失调 交感神经被激活后患者的疼痛程度明显增加，并可能随着时间的变化而加重，从而引起独特的症状[10]。在CRPS 的急性期，去甲肾上腺素释放减少使局部血流量增加[11]。然而在慢性期周围型胆碱胺敏感性的增加导致血管收缩血流量减少，这就解释了四肢由暖变冷的过程[11]。

1.3 自身的免疫反应 研究表明CRPS 持续性疼痛的超敏反应是由自身抗体维持的[12]。在70% 患者的血清中含有抗自身免疫球蛋白G 抗体。有研究推测自身抗体与动物模型中的新抗原结合间接促进了CRPS 的发病过程[13]。研究人员推测正常的神经元- 肥大细胞相互作用失调导致CRPS 的炎症和组织修复延迟[14]。

1.4 其他机制 心理因素与CRPS 进展及严重程度相关，心理应激可触发周围组织神经炎症，CRPS的发生可能与压力大、欠佳的思考模式以及缺乏处事技巧有关[15]。另外，基因对CRPS 发病的影响正在研究中。2009 年荷兰的一项研究调查了CRPS 患者的家族遗传情况，发现家族史与较早发病和多肢体受累的发生率相关[16]。但是不能确定为特定的遗传模式。

2 临床诊断

CRPS 除了以疼痛为主要特征外，临床表现还涉及感觉功能异常、运动功能障碍、自主功能障碍和营养的异常[17]。目前缺乏诊断CRPS 的金标准，临床诊断沿用2010 年新修订的布达佩斯(Budapestcriteria) 标准：持续的疼痛与刺激事件不相符；具有感觉、血管运动、水肿/ 汗液、运动/营养4 种临床表现中的3 种中至少1 个症状及含有两种以上的至少1 个体征[ 包括：1) 感觉：感觉过敏，诱发性疼痛( 轻触、关节活动、深压) ；2) 血管运动：肤色改变，肤色不对称，肤温不对称( 差别＞1℃) ；3) 水肿/ 汗液：水肿，汗液多少，汗出不对称；4) 运动/ 营养：运动范围缩小( 肌力弱、消瘦、肌张力障碍、震颤)，皮肤、头发、指甲生长营养异常]，以及不能用其他诊断解释的症状和体征。

有研究表明布达佩斯标准对复杂区域疼痛综合征的诊断有效性较低。所以CRPS 的诊断必须基于病史和临床表现，使用布达佩斯标准分级的同时还应结合定向感觉测试、三相骨扫描、功能性脑MRI 等辅助检查手段[18-19]，以排除感染、肿瘤、神经压迫和炎症等。

3 治疗

CRPS 是一种多因素综合征，涉及多个学科联合治疗的模式。

3.1 药物治疗 糖皮质激素可抑制炎性细胞因子的表达，治疗急性期CRPS 患者可能是有效的。最近一项关于CRPS- Ⅰ型患者的随机研究表明泼尼松龙在长达2 个月的使用中是安全有效的[20]。此外在运动治疗无效的CRPS 患者中长效糖皮质激素可改善肢体力量、灵活性、肿胀和疼痛[21]。然而CRPS 患者使用的糖皮质激素种类、剂量、时间等方面尚未达成共识。

研究证明双磷酸盐治疗CRPS 的机制可能是抑制骨髓细胞的增殖和调节炎症介质。短期大剂量双膦酸盐治疗被认为是CRPS- Ⅰ患者的首选治疗方法[22]。而一项Meta 分析表明，双膦酸盐减轻CRPS 疼痛的证据质量较低，故双膦酸盐的有效性需要进一步研究[23]。

研究表明降钙素可通过中枢神经系统释放β-内啡肽，从而减少疼痛。然而，一项研究表明使用降钙素治疗CRPS 的科学证据比较薄弱，不推荐使用降钙素[24]。

抗惊厥药是钠或钙离子通道的阻滞剂，可减少动作电位的产生。最近一项研究将阿米替林(10 mg/d) 与加巴喷丁 (900 mg/d) 分别用于 7 ～ 18 岁的CRPS- Ⅰ患者，两种药物均能有效减轻疼痛[25]。

一项Meta 分析提示对于病程短于1 年的CRPS，最好的治疗方法是双磷酸盐类药物，其次是糖皮质激素。对于病程大于1 年的CRPS，最好的治疗方法是降钙素，其次是血管扩张剂和双磷酸盐[26]。

以上药物普遍存在不良反应，因而安全有效的预防药物成为研究的热点。有研究表明维生素C可能通过抗氧化作用抑制CRPS 局部炎症的发生，维生素C(500 mg/d，连续50 d) 可降低桡骨远端骨折后发生CRPS 的风险[27]。然而在一项Meta 分析中，维生素C 并未降低CRPS 发生的风险[28]。

3.2 康复治疗 物理治疗和作业治疗可改善肢体的运动功能，增大活动范围及减轻疼痛。CRPS 治疗指南推荐物理治疗、作业治疗和心理治疗多学科联合治疗方法。2016 年研究显示分级运动表象法(GMI) 和镜像疗法可以改善CRPS- Ⅰ患者的疼痛和运动功能[29]。另有个案研究对桡骨远端骨折后CRPS 患者采用重复经颅磁刺激(rTMS) 联合常规康复治疗，3 周后关节活动度及水肿明显改善，日常生活活动能力提高[30]。CRPS 的疼痛使患者产生与疼痛相关的恐惧与压力。有研究表明心理治疗可以帮助患者放松从容地应对疼痛并改善肢体温度[18]。

3.3 针灸与肌内效贴 针灸止痛的神经机制已得到了证实。一项关于 “筋骨三针疗法” 结合醒脑开窍针刺法治疗脑卒中后CRPS- Ⅰ型患者的临床研究表明此针刺方案可有效地缓解患者的疼痛，提高患肢运动功能且疗效长久，但对末梢水肿可能无明显疗效[31]。一项关于徒手淋巴引流结合肌肉效贴治疗卒中后CRPS- Ⅰ的短期疗效研究显示，4 周后治疗组水肿及疼痛程度显著改善，运动功能以及日常生活活动能力提高[32]。另有个案报道提到对卒中后CRPS- Ⅰ型患者采用综合疗法训练，主要包括药物治疗和康复治疗( 物理治疗、作业疗法、镜像治疗、TMS、手法淋巴引流术、贴扎疗法等)，6 周后患肢疼痛、肿胀明显减轻[33]。

3.4 介入治疗 熊志宏[34]将152 例患者随机分为两组，每组76 例。一组为单纯腰交感神经阻滞治疗，另一组为神经阻滞联合盐酸沙格雷酯治疗。结果显示两者联合能有效缓解下肢CRPS- Ⅰ型患者的疼痛和痛觉过敏，改善下肢无力、皮肤冰冷、发汗障碍等营养不良症状。脊髓电刺激(spinal cord stimulation，SCS) 是一种有效缓解神经性疼痛的侵入性镇痛技术，一项系统综述的结果显示SCS 可有效缓解CRPS 患者的疼痛，提高生活质量[35]。背根神经节刺激(dorsal root ganglion，DRG) 可阻断信号由机体疼痛向脊髓节段传导，最终产生镇痛作用。DRG 可减轻截肢后残端复发CRPS 患者的疼痛[36]。DRG 与SCS 相比DRG 更有效地缓解了下肢CRPS 的疼痛，且有效性可持续2 个月[37]。

4 小结

复杂区域疼痛综合征在1994 年国际疼痛研究协会(IASP) 的第2 版《慢性疼痛分类》有介绍，该综合征被分为CRPS- Ⅰ型和CRPS- Ⅱ型。CRPS- Ⅰ型无明确的神经损伤，旧称反射性交感神经营养不良；CRPS- Ⅱ型伴有明确的周围神经损伤，以前被称为焦痛[1]。虽然CRPS 的研究取得了新的进展，但其发病机制尚不明确。目前对CRPS 的治疗主要包括药物、物理和介入等治疗手段。对于CRPS 的药物治疗应根据患者病程、年龄、合并基础病等因素选择药物和药物的剂量、疗程，以获得最优效果和最低不良反应。介入虽然能有效缓解疼痛，但介入时间和术式的选择尚存在一定争议和分歧，且关于术后持续有效时间有待进一步研究。