COPD合并骨质疏松症的研究进展

付 明 综述，王玉波审校

陆军军医大学第三附属医院呼吸与危重症医学科，重庆 400042

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是最常见的呼吸系统疾病，已成为全球第4位的致死原因[1]。骨质疏松症是COPD患者常见的肺外表现之一，COPD患者发生骨质疏松症的概率明显高于健康人群，其发病率与COPD的严重程度呈正相关[2]。因此，COPD合并骨质疏松症的共病已引起了国内外学者的广泛关注，并进行了相关的研究和探索。本文对该共病的发病机制、诊治等相关措施进行综述。

1 COPD与骨质疏松症的相关性

骨质疏松症作为一种年龄性疾病，已成为危害老年人健康的常见病。在我国50岁以上人群中，骨质疏松症总患病率高达15.7%(男性为8.8%，女性为30.8%)[3]，且预计2020年我国骨质疏松症和低骨量患者将达2.8亿人。有研究者在2015年报道了1项基于LHID数据库纳入117 154例患者的回顾性队列研究，研究表明COPD患者骨质疏松症的发生率显著高于非COPD患者[4]。且部分研究发现，骨质疏松症是COPD患者死亡的重要原因[5-6]。

骨质疏松多发于中重度的COPD患者[7]。随着COPD患者病情加重，骨密度也显著降低。美国第三次全国健康和营养调查研究指出，9 502例COPD受试者中，不论男女患者，其骨质疏松症发生率随气道阻塞程度增加而升高[8]。另一项纳入了136例日本男性COPD患者的横断面研究发现，肺功能损害分级(GOLD)为 3或4级的患者，其各部位骨密度均较1级的患者显著降低；且全髋骨密度Z值与CAT评分呈显著负相关[9]。我国学者的研究也证实了上述结论[10]。

2 COPD患者发生骨质疏松症的危险因素

COPD患者发生骨质疏松症的风险因素包括一般风险因素和疾病性风险因素[11]。一般因素包括老龄、吸烟、低体质量、缺乏锻炼等。疾病性因素包括全身炎症性改变、肺功能障碍、使用糖皮质激素及维生素D缺乏等。

2.1吸烟 吸烟是COPD和骨质疏松症共同的危险因素。吸烟性骨质疏松症(SIOP) 属继发性骨质疏松症，是指长期吸烟所致骨量减少、骨微结构退化，骨脆性增加易发生骨折的一种全身性骨病。其机制主要为烟草中多种物质影响钙的代谢及小肠对钙的吸收，并下调性腺激素水平。另一方面，吸烟会破坏淋巴细胞维持的骨髓内环境稳定，导致骨髓内淋巴细胞减少，使免疫系统发生变化，骨髓内环境的改变诱发骨质疏松症的发生[12]。基础研究证实，小鼠被动吸烟14 周后，尿液脱氧吡啶交联及血清碱性磷酸酶的水平显著升高，体内处于高骨转换状态；被动吸烟的小鼠其血清中成骨细胞、破骨细胞被转化后，成骨细胞的分化和生成被显著抑制，并提高了破骨细胞的分化[13]。

2.2缺乏锻炼 COPD患者常因呼吸困难等被迫在室内活动乃至卧床，运动量明显减少。1993年就有学者指出COPD患者12 min 步行距离越差，其骨矿含量也越低[14]。运动对骨的发育、代谢起着关键的调节作用。运动可改善神经与肌肉的功能、肌肉力量、增加体质量，进而促进骨代谢，阻止骨量丢失，改善骨密度和强度。锻炼强度和体质量指数与股骨颈及腰椎的骨密度呈正相关[15]。此外，COPD患者缺乏户外活动，紫外线的照射时间也明显减少，维生素D 生成减少导致骨形成不足。约20%的COPD患者存在维生素D缺乏的问题[16]。

2.3全身炎性反应 全身炎性反应被认为可能是COPD和骨质疏松症共病发生的关键点[17]。COPD全身炎性反应导致破骨细胞介导的骨吸收增强，同时抑制成骨细胞成熟分化[18]。COPD患者常处于全身慢性炎性反应状态，多种炎性因子与骨质疏松症相关，主要包括白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、骨保护素(OPG)和基质金属蛋白酶(MMP)等。上述多种因子可诱导成骨细胞过度表达NF-κB 受体活化因子(RANK)，进而激活RANK/RANK 配体(RANKL)信号通路并介导骨吸收，促进骨质破坏。

2.4糖皮质激素 糖皮质激素是治疗COPD的常用药物。长期应用糖皮质激素可抑制成骨细胞的功能，促进破骨细胞活动，进而增加骨组织对甲状旁腺激素的敏感性，导致成骨作用减弱，破骨作用增强，骨盐丢失，骨钙素生成减少。应用糖皮质激素还可影响维生素D的活性。糖皮质激素在用药数周后骨量开始流失，且刚开始数月内骨量流失迅速，1年流失率可达5%～15%；且糖皮质激素用药1年后椎骨骨折的发生率明显升高，且骨折的发生率与激素的用量呈正相关[7,19]。吸入性糖皮质激素(ICS)在COPD的稳定期患者中应用较多。1项荟萃分析从MEDLINE、EMBASE、监管文件及档案登记信息等数据库中筛出60项RCT研究(n=17 513)和7项观察性研究(n=69 000)，发现COPD患者长期使用ICS后骨折发生风险增加27%[20]。

3 诊断及防治

3.1诊断 骨质疏松症的诊断方法较多，包括双能X线吸收法、X线摄片法、光子吸收法、超声诊断法、骨组织形态计量分析等，其中双能X线吸收法是诊断骨质疏松症的“金标准”[21]。骨密度测量的临床适应证包括9个方面：(1)女性65岁以上和男性70岁以上者；(2)女性65岁以下和男性70岁以下，有1个骨质疏松症危险因素以上者；(3)有脆性骨折史的成年人；(4)性激素水平低下的成年人；(5)X线片显示已有骨质疏松症改变者；(6)接受骨质疏松症治疗、进行疗效监测；(7)患有影响骨代谢疾病或使用影响骨代谢药物史者；(8)国际骨质疏松基金会(IOF)制定的骨质疏松症1 min测试题回答结果阳性者；(9)亚洲人骨质疏松自我筛查工具(OSTA)结果≤-1者。只要符合上述一条，均应行骨密度测定检查。骨转化生物标志物、亚洲人骨质疏松症自我筛查工具、骨质疏松骨折风险因子评估(FRAX)工具及IOF骨质疏松症1 min测试题均可进行辅助诊断[21]。但在诊断骨质疏松性骨折时，应排除转移性骨肿瘤、胸腰椎结核、多发性骨髓瘤及各种先天或获得性骨代谢异常疾病。

3.2共病共治 一般情况下，该类共病的患者不应改变COPD的治疗，需同步治疗骨质疏松症；虽然长期吸入ICS对骨密度的影响尚有争议，但ICS总体有利于COPD的病情稳定，减轻急性发作风险，改善患者运动量。但全身应用糖皮质激素可显著增加骨质疏松症的风险，应尽量避免在COPD急性发作期长时间、大剂量使用全身糖皮质激素。

骨质疏松症治疗强调综合干预[22-23]，主要包括基础治疗和服用抗骨质疏松症药物两方面。基础治疗包括调整生活方式和骨健康基本补充剂。调整生活方式主要指加强营养。COPD合并骨质疏松症患者应给予高钙、低盐、高能量、高蛋白、高维生素的均衡膳食[24]。推荐患者食用含钙高的食物有花生酱、牛奶、酸奶等，富含维生素D的食物有蛋黄、动物肝脏等。蛋白质与维生素C可增加机体钙的吸收，可推荐患者食用精瘦肉类、鱼类、豆类、奶类及富含维生素的蔬菜和水果。同时应保持充足日照以促进钙的吸收，建议上午11:00到下午15:00尽可能晒太阳15～30 min。同时应保持规律运动，戒烟、限酒，少饮咖啡和碳酸饮料，避免或少用影响骨代谢的药物。有研究提出，肺康复治疗可改善患者症状、生活质量、日常生活中的体力及心理参与度[25]。适合COPD合并骨质疏松症的患者运动项目包括散步、慢跑、打太极拳、八段锦等。每次运动量不宜过大，循序渐进，以患者自觉可耐受为宜，若出现喘累、呼吸困难、大汗淋漓、胸闷等症状时，应立即停止运动。

抗骨质疏松症药物按照作用机制分为抑制骨吸收药物、促进骨形成药物及促进骨矿化类药物。使用抗骨质疏松症药物时，常首选广谱抗骨折的药物，如阿仑膦酸钠、唑来膦酸及利塞膦酸钠等。给药途径首选口服，对于不能耐受口服、有禁忌证、依从性差及有高骨折风险患者应考虑注射剂，如唑来膦酸、特立帕肽或迪诺塞麦等[26-27]。钙剂和维生素D应同时补充，老年骨质疏松症患者必须补充足够的钙，才能平衡体内钙的代谢，普通老年人每天钙的摄入量应不少于850 mg，对已患有骨质疏松症的老年患者，则每日应增加到1 000～1 200 mg为宜，且钙磷比例要高于2∶1。疗程应个体化，至少1年，3～5年后应全面评估患者发生骨质疏松性骨折的风险，包括有无骨折史、新出现的慢性疾病或用药情况、身高变化、骨密度变化、骨转换生化指标水平等。

COPD与骨质疏松症的发病密切相关，骨密度随着COPD疾病加重而逐渐降低，骨质疏松引起的症状会增加患者的痛苦及心理和经济的负担，降低了患者的生活质量；但目前部分临床医生对该共病的关注度还不足，治疗要点掌握不全面，健康宣教覆盖面窄。因此，需对该类共病加强认识，规范的共病共治和护理可实现患者最大程度上获益。