自身免疫性胰腺炎诊断的研究进展

李 锐，曹冠柏 综述，张 军 审校

重庆市九龙坡区人民医院肝胆外科，重庆 400051

自身免疫性胰腺炎(AIP)最早由YOSHIDA等[1]首次报道，符合自身免疫性疾病的定义，涉及高免疫球蛋白血症、血清自身抗体阳性和类固醇反应。2001年HAMANO等[2]报道，日本AIP患者血清免疫球蛋白(Ig)G4水平升高。2011年国际胰腺病协会制定了AIP的国际共识诊断标准，被认为是诊断AIP最权威的标准[3]，得到广泛的公认。AIP是一种特殊类型胰腺炎，由于AIP缺少特异性的临床表现，其临床症状、实验室检查和影像学检查与胰腺癌、恶性淋巴瘤和其他类型的胰腺炎类似。因此，必须认真进行鉴别诊断。

1 AIP分型

根据病理特点的不同，AIP由两种不同的亚型组成[4]，即1型AIP和2型AIP。这两种类型的AIP因地理分布、年龄、性别、临床表现、血液学、与胰腺外病变的关系及复发率的不同而具有不同的特征。

1.11型AIP 1型AIP是AIP最常见的亚型，又称淋巴浆细胞硬化性胰腺炎[5-6]，也称IgG4相关疾病(IgG4-RD)的胰腺表型。IgG4-RD的特点是多个器官受累，只有约40%的患者单一器官受累，IgG4阳性细胞浸润的全身病变可同时或先后发生，与血清IgG或IgG4水平升高(>135 mg/dL)，血清自身抗体阳性有关[7-8]。全身性病变包括硬化性胆管炎、涎腺炎、腹膜后纤维化、间质性肺炎和肾小管间质性肾炎[9]。对皮质类固醇治疗的反应较好，然而，类固醇治疗后有相当高的复发率[7]。

1.22型AIP 2型AIP，又称特发性导管中心性胰腺炎，部分患者合并炎症性肠病[10]。与1型AIP患者比较，2型AIP患者在西方国家的检出率更高，可合并炎症性肠病[11]。其血清IgG4水平正常，无自身免疫血清学标志物。对类固醇治疗的反应良好，类固醇治疗后复发的风险很低[12]。

2 AIP诊断

AIP诊断需要联合病史及临床表现，胰腺实质和胰腺外病变的影像学检查、内镜检查、实验室检查、胰腺组织病理学检查，以及对类固醇治疗的反应作出诊断。

2.1病史及临床表现 1型AIP最常见的临床表现是无痛梗阻性黄疸，常见于年龄>60岁的老年男性。然而，所有年龄段都可能发病，其他不太常见的临床表现包括弥漫性胰腺肿大或局灶性肿块、胰管狭窄，以及罕见的急性胰腺炎。由于AIP属于IgG4-RD的范畴[4]，其他脏器受累如胆管狭窄、肾脏受累、眼眶假性肿瘤和广泛淋巴结病变，往往是重要的支持性诊断线索。

2型AIP合并溃疡性结肠炎在临床上较常见[10]，其他常见的并发症包括急性胰腺炎、无痛梗阻性黄疸、胰腺局灶性肿块和症状性胰管狭窄。与1型AIP比较，发病年龄更小[9]。

2.2影像学检查 弥漫性胰腺肿大是1型AIP的特征性影像学表现，胰腺小叶的肿大伴随着小叶轮廓的消失，使腺体呈现出“腊肠样”的外观，密度均匀，T1加权低信号，T2加权稍高信号。在增大的胰腺周围有一个低密度的囊状“边缘”，这也是AIP的一个相对特殊的影像学表现。其他不常见的实质性改变包括胰腺局灶性肿块、节段性低密度区和弥漫性胰腺萎缩。与急性胰腺炎所不同的是，AIP罕见胰周积液。但正常的胰腺形态并不排除AIP的诊断。有局灶性肿块的病例有时在放射学上与胰腺恶性肿瘤难以区分。肿块与周围正常胰腺之间存在明显的分界，有利于AIP的诊断。由于AIP和胰腺癌的纤维化程度不同，故两者在MRI弥散加权序列上的表现也有所不同，AIP在MRI弥散加权上为类似胰腺实质的均匀信号灶，而胰腺癌在MRI弥散加权上表现为高信号[13]。

1型AIP可出现MRI弥散加权信号延迟强化的特征，是有用的辅助诊断手段，胰腺受累区域典型表现为动脉期MRI弥散加权信号强化不明显，低于正常胰腺实质，而静脉期MRI弥散加权信号延迟并逐渐强化。AIP的胰管改变也具有一定的特征性，可以是弥漫性或节段性的改变，常为多灶性的胰管狭窄，但并非完全狭窄或梗阻。在非典型病例中，磁共振胰胆管造影(MRCP)的应用非常重要，胰腺癌肿块上游的主胰管扩张较明显，而AIP表现为轻度扩张或无扩张；胰腺癌主胰管狭窄的数目为单个，而在AIP中为单个或多个；AIP主胰管狭窄的长度短于胰腺癌。CT、MRI结合MRCP基本上可以区分AIP和胰腺癌。胰外胆管狭窄、肾脏病变和腹膜后纤维化的存在为AIP的诊断提供重要线索[9]。

局灶性肿块是2型AIP最常见的影像学特征，约1/3的患者有此症状，其次是弥漫性胰腺肿大。其他较少的症状包括无肿块的低密度灶、间质性胰腺炎、正常或萎缩的胰腺。在弥漫性肿大的2型AIP患者中，与急性胰腺炎相比，由于胰周脂肪纤维化，使病变胰腺周边呈低密度囊状缘，有助于鉴别诊断2型AIP。由于2型AIP相对少见，对2型AIP MRI弥散加权信号强化异常和胰管改变的研究较少。

2.3内镜检查 超声内镜(EUS)对胰腺疾病诊断具有很高的价值。EUS显示，AIP与早期慢性胰腺炎有相似的表型，虽然无特异性，但在合并IgG4相关硬化性胆管炎的情况下，可发现受累的胆管呈高-低-高的“三明治”样回声模式[14]。增强EUS下，AIP表现为高回声或等回声，均匀强化的病灶，与胰腺癌的强化方式存在差异。KANNO等[15]分析AIP和胰腺癌之间的内镜逆行胰胆管造影表现，发现AIP组主胰管不规则狭窄长度≥3 cm的发生率高于胰腺癌组(P<0.001)。胰管的不规则狭窄和管壁增粗也是AIP的特征。EUS引导下的细针穿刺抽吸术(FNA)为获取细胞学材料提供了可能，但其诊断价值仍有争议[15-16]。一般认为EUS-FNA穿刺获取的标本用于诊断AIP较为困难，其最主要的价值在于排除胰腺癌等恶性肿瘤。

2.4实验室检查 IgG4是1型AIP的血清学标志物，对于AIP的诊断具有重要作用，但灵敏度不足，存在一定假阳性率。BOONSTRA等[17]研究表明，血清IgG4对IgG4相关性胆管炎的阳性预测值仅为28%，而以IgG4/IgG1=0.24为截断值，阳性预测值提高到55%，阴性预测值提高到90%。SONMOON等[18]分析美国梅奥诊所Rocheste电子病历数据库确定的409例患者血清IgG4水平，发现其高于正常水平(参考范围121～140 mg/dL)，129例(31.5%)能明确IgG4-RD诊断。当血清IgG4水平较高时，外周血嗜酸性粒细胞增多，可辅助诊断IgG4-RD[18-19]。IgG4是AIP的非特异性标志物，在胰腺癌患者中其水平也较高。因此，不可因为IgG4水平升高而排除胰腺癌的诊断。尽管IgG4水平升高支持AIP诊断，但IgG4水平正常并不能排除AIP诊断。

目前尚无可用于2型AIP的血清学标志物，IgG4水平升高不是2型AIP的特异性特征。由于缺少相对特异的血清学指标，2型AIP的诊断较为困难。

2.5胰腺外病变(其他器官受累) 自身免疫性疾病史、腹腔外器官(唾液腺、泪腺、肺、纵隔淋巴结)受累等有助于AIP的诊断。胰腺外病变常与1型AIP相关，并与疾病活动性相关。1型AIP中最常见的胰腺外病变是硬化性胆管炎，其他典型病变包括泪囊炎、涎腺炎、间质性肺炎、肾小管间质性肾炎、腹膜后纤维化、肝门部淋巴结病变。典型的胰腺外病变显示出与胰腺炎相似的病理学表现，包括大量IgG4阳性淋巴浆细胞浸润、组织纤维化和闭塞性静脉炎。正电子发射计算机断层显像或CT能通过比较胰腺外受累器官的糖代谢情况协助诊断，在早期和延迟相中，病灶的糖代谢最大标准化摄取值(SUVmax)，以及病灶与肝脏的SUVmax比值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而且AIP患者唾液腺和前列腺有更高的SUVmax[20-21]。胰腺糖摄取形态、SUVmax、高灰度区域强化值和胰腺外受累部位数这4个指标建立的预测模型，在鉴别AIP和胰腺癌时可达87.7%的准确度[22]。NIWAMOTO等[23]选择IgG4-RD的患者108例，分析发现常见受累器官为泪腺、眼眶、唾液腺、肺、胰腺、肾脏、腹膜后和主动脉，IgG4-RD可根据脏器病变类型分为5个不同的亚型。IgG4-RD的淋巴结病变可表现为孤立或多灶淋巴结肿大，应注意与多中心卡斯尔曼病、炎性假瘤、窦性组织细胞增多症伴巨大淋巴结病、炎性肌纤维母细胞瘤及恶性淋巴瘤鉴别[23-24]。

2.6胰腺病变的病理检查 1型AIP病理学典型表现为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，具有3个基本特征：(1)胰腺组织见大量IgG4阳性淋巴细胞、浆细胞浸润(>10个细胞/高倍视野)，同时可伴有嗜酸性粒细胞浸润；(2)组织纤维化；(3)闭塞性小静脉炎[25-26]。虽然IgG4免疫染色为1型AIP诊断提供了证据，但它是非特异性的，也可见于其他原因的胰腺炎和胰胆管恶性肿瘤。

2型AIP病理学典型表现为特发性导管中心性胰腺炎，其病理特点为粒细胞-上皮细胞损伤，以导管上皮损伤为主，伴有大量中性粒细胞浸润，这些变化可能导致导管的破坏和闭塞，IgG4阳性浆细胞的浸润较少或不存在[26-27]。

2.7胰胆管恶性肿瘤的排除 排除胰胆管恶性肿瘤是诊断AIP的必要条件，特别是非典型病例，因为胰腺肿块在大多数病例中确诊为癌症，而炎性肿块仅占病例的5%～10%。因此，根据美国疾病预防控制中心的说法，即使在确诊为AIP的情况下，也强烈建议进行胰腺活检以排除胰胆管恶性肿瘤的存在[24]。目前，EUS-FNA对胰腺肿块性病变的诊断，已成为排除胰腺恶性肿瘤的最有效工具[28]。研究表明，约40%的AIP病例通过EUS引导的组织取样获得组织学证实，22%的病例通过切除获得组织学证实，18%的病例通过经皮活检获得组织学证实[28]。因此，选择合适的组织学评估方法，可以减少不必要的手术。由于AIP常合并硬化性胆管炎，需与胆管癌进行鉴别，从这个意义上讲，对于胆管狭窄的病例，应该行壶腹周围活检和细胞学检查，因为这种方法对于确认胆管癌病例中的癌组织有很高的灵敏度[29]。

2.8诊断性激素治疗 在AIP病例中，97%～98%患者出现类固醇反应[7]，因此被认为是一种有用的诊断工具。诊断性类固醇试验通常适用于有症状的病例，特别适用于恶性肿瘤检查阴性后诊断困难的病例。超过90%的患者在1个月内对类固醇治疗有反应，大多数在2周内。类固醇反应可在影像学检查(CT、MRI、MRCP和EUS)上得到确认。类固醇治疗可以使血清学标志物恢复正常，包括IgG4。因此，类固醇反应被列为AIP的一个可选诊断项目[12]。MATSUBAYASHI等[30]利用EUS分析AIP胰腺病变的类固醇反应，发现86%的病例在2周内出现类固醇反应(胰腺病变缩小)，97%的病例在1个月后出现类固醇反应。然而，有1例经EUS和CT检查均无反应，但行经内镜逆行胰胆管造影检查显示主胰管变窄和肝门胆管狭窄的情况有所改善。当类固醇反应仅见于胰腺外病变而不见于胰腺病变时，诊断令人担忧[8]。短期和长期的皮质类固醇治疗可能会引起不良反应，包括慢性糖代谢异常、肥胖、免疫功能低下、感染、白内障、青光眼、骨质疏松症和骨骼肌疾病。当AIP与胰胆管恶性肿瘤难以鉴别时，最好用EUS-FNA进行病理检查，只有在检查阴性后，才应谨慎地进行类固醇诊断试验。

3 小 结

AIP是一种独特的慢性胰腺炎，由于临床表现的多样性，诊断极具挑战，如何与恶性肿瘤区分仍然是一个难题。只有对AIP有很好的认识，结合放射学和组织学特征才能确诊。AIP最终会导致胰腺萎缩、外分泌和内分泌的不足。为了提高诊断的准确度，加强疾病的监测，发现灵敏度和特异度高的AIP相关生物学标志物，可能是今后重点研究的方向之一。