MVI阳性肝细胞癌的综合治疗进展*

李鹏程，余 挺 综述，范德庆，△审校

1.遵义医科大学，贵州遵义 563000；2.重庆市涪陵中心医院肝胆外科,重庆 408000

肝细胞癌(HCC)是一种发病率和死亡率均高的恶性肿瘤[1]。目前，早中期HCC治疗的主要方式为手术切除，但切除术后5年复发率超过70%[2]，预后较差。近年来，相关研究表明微血管侵犯(MVI)是HCC术后复发的独立危险因素[3]，且与HCC术后总体生存率(OS)较差密切相关[4-8]。MVI可作为“种子”，在肝实质内引起微转移。我国2015年版的《原发性肝癌规范化病理诊断指南》[9]对MVI进行了定义，主要指肉眼不可见，而在显微镜下内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支(含肿瘤包膜内血管)，也可见于肝静脉内。近年来，已有不少团队对HCC术后MVI阳性患者的治疗进行一系列研究，本文就HCC术后MVI阳性的治疗进展作一综述。

1 介入治疗

目前治疗HCC术后MVI阳性患者的主要方法为术后辅助性经导管动脉化疗栓塞术(TACE)，术后早期(1年内)行TACE治疗可提高MVI阳性患者无瘤生存率[10]。已有研究表明，术后第一次行TACE治疗的时间常在术后3～4周，此时患者已从手术创伤中恢复，而残留癌灶微小以动脉供血为主，癌细胞仍处于快速增殖期，对缺血和细胞毒性药物均敏感，碘油可阻断其血供，化疗药物可杀伤癌细胞[10-11]。而后可根据患者体格、血液和影像学检查，决定是否行后续TACE治疗。MVI的发生概率与肿瘤直径有关，它随着肿瘤直径的增大而增加[11-12]，在现有的研究结果中，普遍认为肿瘤直径>5 cm且合并MVI的患者术后早期行TACE治疗，其OS、无病生存期(DFS)或无进展生存期(RFS)较单纯手术患者有显著提高[13-16]。

在WANG等[14]的研究中，对于超过米兰标准且合并MVI的患者，术后行TACE治疗，其OS及DFS均明显高于未行TACE治疗的患者，未行TACE治疗的患者术后6个月复发概率远高于行TACE治疗的患者，而对于符合米兰标准的MVI患者，TACE组和非TACE组有着相似的OS和DFS，TACE疗效有限。这一结论与WANG等[15]的结论[TACE可能只对中度(肿瘤直径>5 cm)或高度(单个肿瘤伴MVI)复发风险的患者有益]及YE等[16]的结论[对于术后没有发现MVI的患者，不建议使用TACE治疗]类似。YE等[16]还发现MVI的发生不仅与肿瘤大小(肿瘤直径>5 cm)相关，还与较高的血清甲胎蛋白水平(>400 ng/mL)及肿瘤包膜不全相关。血清甲胎蛋白水平>400 ng/mL、肿瘤直径>5 cm、肿瘤包膜不全及MVI也是影响HCC术后OS及RFS的危险因素。

TACE治疗经过多年的发展及完善，其术后不良反应轻微。在已有的研究中，常见的不良反应有呕吐、上腹部疼痛、中性粒细胞减少及肝功能损害[13-15]，未发现极端不良反应。

笔者注意到，在现有的研究中存在几个局限，目前的研究多为回顾性、单中心研究，且不同医疗中心使用TACE的药物剂量不同及随访时间较短(<4年)，因此，现有研究可能存在选择偏倚及长期结果仍有争议的问题，期待更多大型、多中心及前瞻性的研究进一步证明术后辅助TACE治疗对MVI阳性患者的疗效。

2 放 疗

放疗主要是利用放疗设备产生的射线(光子或粒子)经体外聚焦到肿瘤，破坏肿瘤细胞的DNA，导致肿瘤细胞死亡，从而达到控制肿瘤的目的。主要有三维适形放疗、螺旋断层放疗、调强放疗、立体定向放疗等。随着影像技术的发展和放疗技术的不断进步，运用三维适形放疗、调强放疗、图像引导放疗或立体放疗，使定位相对精准，可直接作用于肿瘤，促使肿瘤细胞坏死、凋亡，同时减少周围肝脏组织损伤，提高了放疗疗效，对于门静脉癌栓(PVTT)、MVI患者疗效显著[17-18]。精准放疗在HCC治疗中也由以前的姑息性治疗正转变为肝移植过渡治疗和根治性治疗[19-20]。

WANG等[21]评估了HCC术后MVI阳性患者术后保守治疗、TACE治疗及放疗的疗效，放疗组患者RFS及OS明显改善(保守治疗组中位RFS 9.21个月，OS 25.37个月；TACE组中位RFS 7.41个月，OS 28.85个月；放疗组中位RFS 25.47个月，OS 72.54个月)，且TACE治疗与保守治疗比较，差异无统计学意义(P>0.05)。该结果与介入治疗效果不同，可能提示术后TACE治疗不能有效清除肝内残留的微转移灶，或许与MVI在TACE过程中碘油染色不清及MVI患者更有可能出现无法检测到的微转移灶有关。其次，TACE治疗不仅扩展到与肿瘤相关的所有肝段，其不良反应会严重损害肝功能，而且机体遭受化疗打击后免疫功能下降，可能增加复发的风险。然而，适形放疗或调强放疗将放疗精确的集中在肿瘤区，选择性避开正常肝组织，可减少放疗时的不良反应[22-23]。

目前，HCC术后MVI阳性的患者行放疗的研究较少，放疗效果及安全性仍需进一步临床试验加以验证。相关研究表明，对于中晚期HCC或不可切除的HCC患者，特别是对于合并PVTT的患者，放疗联合TACE治疗较单独使用TACE治疗更为高效、安全，二者具有明显的协同作用[24]。因此，放疗联合TACE治疗可能是未来HCC术后MVI阳性患者的主要治疗方向。

3 靶向治疗

分子靶向治疗是治疗晚期HCC的一种主流疗法。索拉非尼是一种多重激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的双重作用。既往研究主要集中在索拉非尼对于无法手术或已远处转移的中晚期HCC的治疗，并证实了索拉非尼的有效性；而对于HCC术后MVI阳性患者行索拉非尼治疗的有效性仅有少量文章报道。付元等[25]对40例HCC术后复发患者进行TACE联合射频消融(RFA)及索拉非尼治疗，研究发现TACE联合RFA及索拉非尼较单纯TACE联合RFA治疗能提升HCC术后复发患者的中位生存时间及RFS。WANG等[26]的一项开放式研究对索拉非尼组的14例HCC患者在肝切除术后30 d内应用索拉非尼400 mg/d治疗，对照组的17例HCC患者仅单纯接受肝切除术，结果显示术后辅助性予以索拉非尼治疗后RFS延长8个月。而在该研究中，所有患者都存在早期复发风险[卫星结节和(或)MVI]，这可能说明了索拉非尼对HCC术后MVI阳性患者有一定治疗作用。

目前靶向药物治疗HCC切除术后MVI阳性患者在预防术后复发、转移等方面的研究较少，因此对于索拉非尼在术后预防复发、转移的有效性仍需进一步探索。相关研究表明，仑伐替尼比索拉非尼延长了中晚期HCC患者的RFS[27]。但对于HCC术后MVI阳性患者，仑伐替尼是否能够影响术后复发转移还有待进一步证实。

4 抗病毒治疗

在我国的HCC患者中，绝大多数为乙型肝炎病毒(HBV)感染导致。在这些HBV相关的HCC患者中，其血管侵犯发生率(包括MVI和PVTT)明显高于无HBV感染的患者。WEI等[28]在对合并乙型肝炎表面抗原阳性的HCC患者的多变量分析中表明，乙型肝炎e抗原阳性和检测到的血清HBV DNA载量(>50 IU/mL)是血管侵犯的独立危险因素。在LI等[29]的研究中，他们认为抗病毒治疗是降低MVI发生的独立保护因子，与非抗病毒治疗组比较，术前行抗病毒治疗组的患者其术后复发率较非抗病毒治疗组减低。这可能的原因是抗病毒治疗降低了血管侵犯的风险，从而减小了肝内复发风险。

综上所述，HBV的复制与较高的血管侵犯率有关，这可能解释了抗病毒治疗的抗肿瘤作用，术前抗病毒治疗不仅能够降低或减缓MVI的形成，同时能够降低HCC术后复发转移率，也能够降低HBV相关的HCC术后MVI阳性患者复发转移的风险。

5 其 他

SIEGEL等[30]在138例接受HCC手术患者的病理标本中发现，体质量指数增加与MVI相关，肥胖患者体内瘦素水平明显升高，而瘦素与血管生成相关。这或许提示了对HCC术后MVI阳性患者进行体质量控制可能对治疗起一定的辅助作用。

6 小 结

在目前已有的对HCC术后MVI阳性患者的治疗研究中，术后辅助TACE治疗是目前研究的主流，其他治疗包括放疗、靶向治疗、抗病毒治疗等。术后辅助TACE治疗MVI，现有的研究已较为完善。对于肿瘤直径>5 cm，肿瘤切除后发现MVI阳性的患者，在切除术后辅助TACE治疗能明显改善DFS/RFS及OS；对于HBV相关的HCC患者，术前应积极进行抗病毒治疗，减少MVI的发生率，术后结合TACE及抗病毒治疗能够有效降低HCC复发转移的风险。目前对于靶向治疗在HCC术后复发转移的研究尚少，但随着仑伐替尼的广泛使用及新型分子靶向药物的上市，以及MVI形成机制的逐渐清晰，分子靶向药物对HCC术后MVI阳性患者的治疗或许具有更加广阔的前景。

术后辅助放疗与术后辅助TACE治疗哪个更有优势，仍需要更多的研究证实，目前已有团队在开展相应研究。相信随着放疗技术的发展，放疗能够在减少不良反应的同时提高患者的OS及降低复发率，术后辅助放疗或许会成为治疗HCC术后MVI阳性患者的主要治疗手段。