高胸段硬膜外阻滞在手术中应用的研究进展

王 赫，朴光宇，黄学洙

(延边大学附属医院麻醉科,吉林 延吉 133000)

随着麻醉学的不断发展进步，优化围术期管理和改善患者预后愈发得到临床医生的重视，而硬膜外阻滞技术在围术期镇痛、术后康复管理方面发挥重要作用。高胸段硬膜外阻滞(high thoracic epidural anesthesia，HTEA)最早由GRIFFITHS等[1]于1975年提出，1988年HASENBOS 等[2]首次将HTEA作为一种镇痛手段应用于心脏手术。HTEA可以控制心脏交感神经过度兴奋，降低心脏负荷，改善心肌缺血，JAKOBSEN[3]对HTEA在心脏手术中的作用进行研究发现：HTEA可给予患者有效镇痛，减少术后心律失常的发生率，减轻术后应激的发生。 WANG等[4]将HTEA用于治疗缺血性心肌病患者，证实HTEA可以增强患者心肌收缩力，改善心脏结构和功能。MA等[5]发现：HTEA联合治疗药物可以逆转扩张型心肌病引起的心肌纤维化。陈国忠等[6]也将HTEA用于治疗顽固性心绞痛，且取得明显疗效。目前HTEA已经广泛应用在心血管疾病治疗与术后镇痛管理，但对其在外科手术中的应用及其所产生的机制认知较局限, 且近年来尚无较全面的相关综述报道。本文旨在探讨HTEA在外科手术中的应用及其机制，为其更广泛的临床应用提供参考。

1 HTEA在心脏外科手术中的应用

心脏外科手术和全身麻醉可引起机体较强的应激反应，常表现为内环境和代谢紊乱、儿茶酚胺分泌过多及心肌耗氧量增加，容易引发心肌缺血和心肌损伤等。大量实验和研究[7-8]表明:HTEA应用在心脏外科手术中，可准确阻滞心脏交感神经，扩张冠状动脉狭窄，减弱患者对手术刺激的应激反应，改善心肌代谢，产生有效的心肌保护作用；并且通过硬膜外置管后药物的持续泵入，可以有效地进行围术期患者镇痛管理，有利于患者早期拔除气管导管以及术后早期恢复。

STENGER等[9]对1 016例行心脏手术的患者进行分析研究发现：全麻联合应用HTEA 组患者术后6个月死亡率、术后透析率和心肌梗死率均低于单纯全麻组，与方波等[10]的研究结果类似。此外，SEN等[11]对60例冠状动脉旁路移植(coronary artery bypass graft，CABG)手术患者进行分析研究，结果显示：HTEA组患者静息和活动疼痛评分较低，镇痛药物输注频率减少；拔管后4、12和24 h，患者配合治疗程度明显改善，其心率、平均动脉压和镇静评分也明显降低。

1.1 HTEA对冠状动脉旁路移植手术的影响在冠状动脉旁路移植手术中，麻醉的目标是最大限度地保护心脏，维持血流动力学和心律平稳，促进早期下床活动，形成良好的术后镇痛效果，这样可以减少内源性应激反应、降低术前心肌缺血风险，并且有利于手术操作进行。

GURSES等[12]研究发现：HTEA组患者术中中心静脉压和外周循环阻力较低，血红细胞压积值较高，从而减少输血需求，并明显降低围手术期心律失常(如房颤)的发生率。这可能是由于HTEA降低了心脏交感张力，减慢心率，产生负性肌力作用，并且HTEA通过增强副交感神经系统从而抑制交感神经系统对心肌电生理的调节，减少心律失常的发生，改善了患病心脏的泵血功能[13]。BEKTAS 等[14]通过研究34例计划进行择期冠状动脉旁路移植患者发现：接受HTEA冠状动脉搭桥手术的患者具有更好的术后心肌功能和围手术期血流动力学参数。WU等[15]也通过研究终末期充血性心力衰竭(NYHA Ⅳ级)继发缺血性心肌病且需要进行CABG手术患者发现：HTEA是一种有效、安全的辅助治疗方法，可作为晚期充血性心力衰竭患者冠状动脉旁路移植或心脏移植的短期治疗方案；此外，术中复合麻醉组患者血清肾上腺素水平也明显降低，这有益于患者自主神经平衡的调节，血压保持更加平稳。较低的血压和脉率也有助于心脏搏动手术的缝合，并且HTEA后脑自然肽氨基端前体蛋白(NT-proBNP)浓度升高幅度明显降低，左室射血分数明显升高[3]。说明HTEA对于心肌恢复有益，且同样有利于患者术后早期排痰及咳嗽反应的建立；尽早进行神经学评估，从而对术后神经保护进行早期干预[16]。

1.2 HTEA对心脏手术患者围术期代谢和应激的影响HTEA不仅可以改善围手术期血流动力学稳定性，还可以更好地维持患者的新陈代谢，降低炎症介质的释放，并且减少心肌组织变化以及心力衰竭物质的产生，避免心肌细胞凋亡，减少血管活性药用量[17-18]。

胰岛素抵抗是手术应激的一个标志，严格控制心脏手术患者的血糖，对死亡率、感染率和器官功能均有益。GREISEN等[19]发现：HTEA能更好地维持患者葡萄糖代谢，并能降低“应激性高血糖”的程度。可能是由于自主神经系统调节葡萄糖代谢和交感神经兴奋后直接支配肌肉增强葡萄糖的摄取；同时交感神经又激活激素促进肝脏葡萄糖输出增加，激素对器官产生反馈作用增加代谢；而HTEA可阻止这个过程的发生，使葡萄糖释放降低，并且有效控制疼痛，减少反馈激素的生成，削弱胰岛素抵抗的发生。HTEA也可降低心脏手术后患者血浆皮质醇(cortisol，Cor)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)水平和白细胞计数，降低手术应激和炎症反应[20]。HTEA还可能通过兴奋迷走神经来抑制炎症反应，这是由于交感神经和迷走神经在功能上具有相互协同或拮抗的关系，二者间张力的平衡，在机体内稳态的调节中发挥着重要作用。HTEA可以使迷走神经传出产生绝对兴奋，释放乙酰胆碱，与相应受体结合后，调控炎症反应。这种兴奋并不因注射硝普钠控制降压而减弱，所以不是由血压下降反射性引起的，而可能是迷走神经中枢兴奋后传出信号增强引起的[21]。

1.3 HTEA对老年心脏手术患者的影响老年手术患者多伴有各种内科疾病，高血压是最常见的心血管疾病之一。HTEA联合全身麻醉可减轻老年高血压患者围手术期心肌损伤，并可产生有效的心肌保护作用[22]。

JAKOBSEN等[23]对60例行选择性冠状动脉搭桥手术老年患者进行研究显示：HTEA组患者舒张末期容积指数、每搏输出量指数、心脏指数、中心静脉压和中心静脉氧合均高于单纯全麻组。HTEA组患者平均动脉血压略低，而2组患者心率和血氧饱和度无差异。术后心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)和肌酸激酶(creatine kinase-MB，CK-MB)水平无差异。HTEA组NT-proBNP随时间变化降低明显(P<0.01)。说明HTEA复合全麻可以在不增加心率和平均动脉压的同时，增加每搏输出量指数和中心静脉压，从而改善老年心脏手术患者的心脏功能。并且老年患者由于心肺功能减退，患有心血管疾病的同时多伴有肺部疾病，HTEA可有助于慢性肺疾病患者术后早期拔管，加快肺功能的恢复，减少术后疼痛引起的并发症[24]。

1.4 HTEA对心肌缺血再灌注损伤的影响随着心脏外科体外循环、冠状动脉旁路移植术、瓣膜置换术及大血管手术等技术的推广应用，心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)已成为心脏血管外科手术疗效的重要影响因素。MIRI机制涉及大量氧自由基(oxygen free radical，OFR)产生、细胞内Ca2+超载、内皮细胞活化和中性粒细胞介导的损伤等多方面。

HTEA通过选择性阻滞支配心脏的交感神经，减弱心脏α和β受体对儿茶酚胺的敏感性，切断了心肌缺血的关键环节，降低心脏交感张力，减慢心率，产生负性肌力作用。阻滞节段血管床扩张，降低了心脏负荷。并可增加心律失常发生的阈值，减少心律失常和心肌超微结构损伤的发生，提高机体清除OFR的能力,降低体内脂质过氧化程度，减少三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate，ATP)消耗，从而明显减轻MIRI的程度，并且由于血流动力学稳定，对术后肾功能的改善也有益[25]。HUANG等[26]对HTEA在大鼠MIRI中的作用进行研究发现:HTEA可有效制止雷帕霉素受体蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)与核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的mTOR/NF-κB信号通路，减弱心肌自噬和细胞凋亡导致的MIRI，说明HTEA可对损伤心肌起到保护作用。

2 HTEA在胸外科手术中的应用

因胸外科手术对患者产生的创伤大、刺激强，对患者术中镇痛、镇静效果要求高等特点，硬膜外镇痛是胸部创伤和选择性胸廓切开术的良好镇痛方法。而HTEA可以在术中维持更稳定的血流动力学，并且可以减少阿片类药物用量，有效降低其药物的相关不良反应，缩短患者的苏醒时间[27]。

在2016年美国胸外伤疼痛管理指南[28]中指出：对于钝性胸外伤手术患者，建议进行胸段硬膜外镇痛与多模式镇痛，而不是单独使用一种阿片类药物。对于术后通气时间少于96 h的肺移植患者，术前应用HTEA与术后呼吸机时间缩短、ICU 转出和出院时间减少有关联[24]。另外，HTEA可使胸外科手术患者呼吸道阻力降低，对围术期肺功能有明显改善作用[29]。 MEHTA等[30]对62例慢性阻塞性肺疾病患者进行了一项随机临床试验，以确定HTEA是否有益，结果显示：HTEA组患者拔管时间(10.8 hvs13.5 h,P< 0.01)和吸氧时间(26.26 hvs29.87 h,P< 0.01)明显缩短；HTEA组患者静息评分和运动视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)在术后任何时间明显降低(P<0.01)；HTEA组患者术后6 h用力肺活量明显改善(P=0.026)，之后仍然明显上升。

细胞因子作为免疫与急性期炎症反应的介质，有着重要的作用。在食管切除手术中，硬膜外阻滞将肺炎发生率从32.0%降至19.7%，吻合口漏发生率从23%降至14%，硬膜外阻滞组C反应性蛋白(C-reactive protein，CRP)水平降低(P=0.044)[31]。与单纯全麻组比较，HTEA组术后血液IL-6和白细胞介素8(IL-8)水平明显降低(P<0.05)。HTEA可有效减少全身炎症反应，并提供更好的术后镇痛[32]。可能因为单纯全麻只能抑制大脑皮层边缘系统或下丘脑对大脑皮层的投射系统，不能有效地阻断手术区域伤害性刺激向中枢传导，而硬膜外阻滞可以直接阻断神经冲动的传入，HTEA还可通过降低围术期的应激反应来部分逆转围术期单核细胞程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的上调，由此减轻了T细胞中γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)的分泌和增殖的抑制，并且使外周血T淋巴细胞各亚群比例较早恢复到术前水平，改善围术期免疫功能[33]。

3 HTEA在其他手术中的应用

甲状腺手术中颈丛神经阻滞应用广泛[34]，但由于其阻滞区域局限，存在术中阻滞效果不全、血流动力学波动明显和多伴有牵拉反应的不适感等缺点。而HTEA作为甲状腺肿瘤手术患者的一种麻醉方式[35]，可使平均动脉压及心率波动明显减低，且处理甲状腺上极及牵拉气管时麻醉效果更好，循环状态更稳定。这可能是由于甲状腺是由内脏运动和感觉神经共同支配，颈部交感神经低位中枢位于脊髓T1～T5灰质侧角，HTEA经硬膜外阻滞了T1～T5交感神经节前纤维，将经交感神经周围部向上传导至中枢的通路阻断；同时，因脊神经是混合性神经纤维，其效应也有可能通过经自主神经的通路下传到各效应器官，而 HTEA亦可将部分伤害性刺激引起反射效应的下传通路阻断，并且HTEA还可与颈丛阻滞麻醉产生协同作用，发挥更好的效果。

乳腺癌根治术手术范围广，支配该区域神经丰富。相较于单纯臂丛神经阻滞，HTEA可以使感觉阻滞节段明显增宽，皮下剥离和腋窝淋巴结清除时疼痛不适发生率降低。BELZARENA[36]对40例行乳腺切除术患者进行对照研究发现：硬膜外阻滞术后镇痛质量优于全麻，且镇痛药物消耗量较低，住院时间减少，可作为乳腺癌腋窝淋巴结清扫术的麻醉选择。并且HTEA还可作为不能耐受全麻的乳腺癌患者的一种替代麻醉方式[37-38]。

脑外科手术中，HTEA可改善脑部微循环，减少氧化应激，促进脑细胞新陈代谢。LI等[39]研究发现：持续的HTEA可以抑制大鼠海马细胞凋亡和缺血后脑供血不足，减轻脑缺血再灌注损伤。这种保护作用可能与聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)活性降低有关。

4 HTEA的争议与展望

尽管HTEA在临床中应用广泛，但是也有研究者对HTEA在患者围术期的作用产生质疑。NIELSEN等[40]对60例择期心脏手术患者进行研究发现：与传统全麻组比较，HTEA组患者转出ICU时间、通气时间和实际住院时间未缩短。HTEA可减少患者术后阿片类药物用量，使其获得舒适感觉，但对呼吸、恶心、镇静或运动功能无影响。ROSEN等[41]研究发现：1 006例患者进行胸硬膜外阻滞术后48 h内，阿片类药物用量与对照组比较并无明显差异，且住院时间并未缩短。但这篇文章是单机构回顾性研究，缺乏标准一致的数据。

HTEA术后有极少数患者出现低血压、低体温、瘙痒、恶心呕吐、尿潴留和呼吸抑制等不良反应，出现神经损伤并伴有一定硬膜外血肿或脓肿风险[42-44]。JAKOBSEN[3]对HTEA在心脏手术中并发症进行了回顾性分析发现：血肿发生率为0.01%～0.02%，而硬膜外血肿发生率最高为1∶4 600，心脏手术患者联合应用全麻与HTEA的术后短期死亡率为1%～2%。但最近有Meta分析[45]显示：患者联合应用HTEA死亡率低于单纯全身麻醉 。

此外，血管收缩剂在HTEA病例中使用更为频繁，而血管扩张剂则主要用于单纯静脉麻醉的术前和术后[46]。研究[47]显示：胸段硬膜外麻醉引起的急性心脏交感神经阻滞增加了心肌血容量和充血心肌血流量，表明其改善了内皮依赖性冠状动脉血管舒张，本文作者猜测其可能是由于HTEA对部分患者交感神经抑制过度，导致冠状血管过分舒张，但临床医生可以在术前评估中对于有潜在血管收缩功能不全风险的患者通过阻滞平面与给药浓度来预防和减少这种情况的发生。

HTEA在临床应用中为患者提供了优异的围术期管理，并有明确证据表明其对心血管有保护和改善作用，可有效降低围术期机体不良的应激反应，有益于内环境代谢平衡，并明显缩短术后拔管时间，降低心脏、肺和脑等重要器官术后并发症的发生率，对加速康复外科 (enhanced recovery after surgery， ERAS) 有着重要意义。随着可视化技术的推广，可在一定程度上提高HTEA的准确性和安全性。因此，在临床工作中推广HTEA技术有着积极意义，但此技术更系统、更深入的理论机制还需要医学工作者在临床实践中继续研究。