精神分裂症的病毒学说*

李 蕾 梁素改 李 涛

精神分裂症是一种病因及病理机制极其复杂的疾病，临床表现异质性高，其阳性症状主要包括幻觉、妄想、躁动等，阴性症状涉及情感淡漠、社会退缩等症状[1]，严重影响患者的日常生活和工作，造成的经济负担也是巨大的，目前的诊断主要依靠临床表现。既往研究提示精神分裂症的病因及发病机制涉及遗传、环境、神经内分泌紊乱以及炎症等学说[2,3]，但目前尚无确切的定论。随着临床和基础实验研究的进展，感染与精神分裂症的发病得到了进一步的科学证实[4]。近年来，精神分裂症与病毒感染也有了新的研究证据，主要包括冠状病毒[5～8]、流感病毒[9～12]、巨细胞病毒[13～16](Cytomegalovims，CMV)、单纯疱疹病毒[17～20](Herpes Simplex Virus，HSV)、博尔纳病病毒[21,22](Borna Disease Virus，BDV)等。此外，如逆转录病毒[23]、风疹病毒[24]、麻疹病毒[25]、脑膜炎病毒[26]及脊髓灰质炎病毒[27]等与精神分裂症的发病也有相关报道。但病毒感染与精神分裂症之间的关系目前也无确切的定论。本文综述了近几年来国内外发表的关于病毒感染与精神分裂症关系的研究，为探索精神分裂症的发病机制提供新的证据。

1 精神分裂症与冠状病毒

据报道，与获得性免疫缺陷综合征相关的冠状病毒于2002年首次出现，引起的症状范围从普通感冒到急性呼吸综合征，严重的可危及生命[28]。动物实验研究显示冠状病毒暴露会产生神经系统损害，包括精神病性症状和脑炎[7]。神经元是冠状病毒的高亲和靶点[6]，在严重中枢神经受累的重症患者的尸检研究中，可从其脑组织样本中分离出冠状病毒株[8]。此外，冠状病毒可进入脑脊液[29]，也可感染神经系统的其他细胞[30]。因此，相关报道显示冠状病毒的持续性暴露可能会增加神经元的变性，可导致易感个体出现神经系统症状和运动障碍[7]，这可能是神经精神疾病合并症的危险因素[5]。一项研究对106例近期首次出现精神病性症状并随后诊断为精神分裂症谱系障碍的患者进行冠状病毒免疫球蛋白G(IgG)抗体血清检测，发现与健康对照相比，精神分裂症谱系障碍患者冠状病毒的血清阳性和IgG抗体水平更高，表明在近期患有精神病性症状的个体中某些冠状病毒株的免疫反应增强[5]，相关假设提示冠状病毒可以使个体的脑组织发生病变或通过在遗传易感性个体的脑神经发育时期触发自身免疫反应引发精神分裂症[31]。综上，冠状病毒具有神经系统高度亲和性，可导致神经系统损害或脑功能异常，冠状病毒感染被认为是精神分裂症发病的危险环境因素之一。

2 精神分裂症与流感病毒

虽然流行性感冒是以呼吸道为主要表现形式的疾病，但也可导致精神心理异常。Thraenhart O等[9]报道流感病毒可以从有偏执型精神病患者的脑脊液中分离出来。Okusaga O等[10]发现与B型流感病毒血清反应阴性的人群相比，B型流感病毒血清反应阳性的人群出现精神病性症状的几率增加。基于临床研究和动物实验表明，流感病毒感染还可以引起言语智商、理解力和图片排列测验能力下降[32]。此外，产前接触流感病毒是使胎儿在成年时期神经发育异常导致精神分裂症的一个危险因素[11]。有关报道阐明了孕妇在妊娠中期暴露于流感病毒会增加胎儿成人期精神分裂症的患病风险[33]。可能的机制是病毒感染通过与易感基因DISC1和神经调节蛋白协同作用影响胎儿神经发育，从而增加了对精神分裂症的敏感性[34]。也有研究表明与在母亲妊娠前3个月无流感病毒暴露史的后代相比，流感病毒暴露会使后代患精神分裂症的风险增加7倍[12]。这可能是因为病毒感染与神经外胚层发育异常有关[31]。在妊娠中晚期感染流感病毒与后代患精神分裂症的风险目前的研究结果尚不一致[12，35]。有研究显示，妊娠期(包括中晚期)暴露流感病毒，可诱导机体产生一种37-kDa蛋白的自身抗体，该抗体可能参与后代一种或多种神经精神疾病的发病[36]。也有研究表明病毒感染增加精神分裂症的发病风险还与性别有关，暴露于病毒感染的男性精神分裂症患者更容易出现智力受损[37]。产前暴露于流感病毒会损害一些有情感性精神病倾向的女性胎儿的神经发育，增加女性胎儿发展为成人精神分裂症的风险[38]，在出生前5个月接触过流感病毒的女性新生儿后代，其成年精神分裂症的发病率明显高于男性新生儿[39]。此外，有研究也表明产前暴露于流感流行与胎儿成人期精神分裂症发病风险无关[40]。综上，流感病毒感染与精神分裂症的关系尚无明确的定论，回顾性研究可能存在一定偏倚，还有待于进一步研究。

3 精神分裂症与CMV

一些证据表明CMV可能与精神分裂症的发病有一定关系。研究报告显示，在精神分裂症患者的血清中CMV IgG抗体水平升高[13]。对50例急性加重期的精神分裂症患者进行利培酮与塞来昔布联合治疗会改善患者的精神病性症状[41]，可能的机制是CMV感染增加了环化氧酶-2的表达，而环化氧酶-2会阻断CMV的复制，导致CMV抗体减少，使症状得以改善。此外，CMV感染可影响精神分裂症起主要作用的基因，如与主要组织相容性复合体I类链相关基因B也存在一些重叠[14]。一项对出生在丹麦并诊断为精神分裂症患者队列的随访分析发现，后代精神分裂症患病风险与母体CMV感染之间存在显著交互作用的基因，如10q21染色体上的CTNNA3内含子[42]。研究表明CMV感染也是精神分裂症发病的危险因素之一[15]。相关研究通过分析60例精神分裂症患者和26名健康对照的血清和脑脊液中的CMV，发现68%的患者血清和脑脊液中CMV抗体比值升高[16]。此外，胎儿在神经发育早期感染CMV可能会诱导神经元损伤[43]。欧洲一项研究显示，先天性CMV感染是儿童神经功能障碍的主要原因，会引起严重的后遗症，如神经性听力丧失，精神发育迟滞等[44]。因此，儿童时期严重的巨细胞感染与精神分裂症的发病有关，可能与病毒侵袭和损害脑实质有关[45]，该病毒入侵可进一步引起精神分裂症患者的视觉搜索、工作记忆和精神运动速度受损[46]。也有研究显示尚无确切证据表明CMV感染中枢神经系统是绝大多数精神分裂症疾病的病因[47]。有学者发现精神分裂症患者和健康对照的CMV抗体分布之间比较差异没有统计学意义[48]，在其血清学中未检测到针对CMV IgM的阳性抗体[49]。反对CMV在精神分裂症中作用的最有力的论据是精神分裂症患者的大脑中缺乏传统的CMV神经病理学改变[14]。

综上所述，CMV感染与精神分裂症发病关系的研究结果是不一致的，进行长期、大样本的研究将有助于揭示其发病机制。

4 精神分裂症和HSV

HSV可引起中枢神经系统炎症性改变，可能的机制是HSV病毒分子通过嗅觉感受器神经元吸收，并经突触传递到中枢神经系统，侵入脑组织[17]，增加精神分裂症的患病风险。研究表明HSV-6与精神分裂症之间存在显著关联[18]。精神分裂症患者尸检研究显示脑组织样本中鉴定出人类HSV-6序列[50]。血清学研究表明有HSV-2感染的母亲,其后代成年后患上精神疾病的风险增加[51]。一项丹麦的队列研究也证实了该结果[52]。HSV-2抗体水平较高的母亲，其后代在成年后患精神分裂症和其他精神疾病的风险也会增加[19]。一项对30例首发精神分裂症患者和44名健康对照的研究发现，50%的患者血清HSV-1呈阳性，而18.9%的健康受试者HSV-1呈阳性[20]。HSV-1感染与精神分裂症患者的工作记忆下降也有关[53]。精神分裂症中HSV-1的暴露还给某些脑区形态学变化提供了证据，如在精神分裂症患者中，与HSV-1血清反应阴性患者相比，HSV-1血清反应阳性患者的前额叶灰质减少[20]。然而，也有研究不支持HSV与精神分裂症的病因相关的假设[54]。相关研究显示精神分裂症患者和对照组相比，HSV-1抗体分布比较差异不存在统计学意义[48]，并且尸检研究并未发现HSV-1相关证据[55]。总而言之，HSV不同亚型对精神分裂症发病的影响存在一定差异，有待于进一步研究。

5 精神分裂症与BDV

BDV具有神经系统高度亲和性，BDV感染在某种程度上与人类的精神疾病有关[21]。可能的发病机制与HSV感染相似[17]。研究表明BDV血清抗体水平较高的人群患精神分裂症的风险明显高于BDV血清抗体水平较低的人群[56]，这有助于对精神分裂症发病机理进行深入了解。也有研究[22]报道在成年精神分裂症患者脑脊液中检测到BDV病毒。然而，也有研究表明BDV可能与精神分裂症患病风险无关[57]，在成年患者外周血白细胞中并没有发现BDV[58]。有些学者发现BDV抗体的产生与精神分裂症的发病在统计学上也无相关性[59]，患者组和健康对照血清BDV抗体水平比较差异没有统计学意义[60]。总而言之，BDV与精神分裂症的发病机制仍不清楚，今后的研究可基于体外动物实验加以探究。

6 精神分裂症与其他病毒

除上述常见病毒外，还有一些病毒感染也与精神分裂症的发病有关。如外籍人士感染革登热病毒后会出现精神病性症状[61]。某些逆转录病毒可能导致精神分裂症[62]，有研究提示人内源性逆转录病毒的转录激活与精神分裂症的发病有关[63]，并在精神分裂症患者的血液及脑脊液中检测并鉴定了人类内源性逆转录病毒[22,23]。风疹病毒接触的生存证据证明会增加精神分裂症谱系障碍的患病风险。母亲产前暴露于风疹病毒与后代儿童期和青春期的异常神经发育轨迹以及成年期的精神分裂症有一定关系[64]。与未暴露于风疹病毒的受试者相比，暴露于风疹病毒的受试者后代表现出更高的罹患精神疾病的风险[24]。也有研究认为麻疹病毒是一种神经系统高度亲和性的病毒，能够引起中枢神经系统内的持续感染，在首发和慢性精神分裂症患者中均检测到麻疹抗体水平升高[25]。此外，儿童时期的脑膜炎病毒感染也会增加成人期精神分裂症的发病风险[26]，可能的机制是这种病毒会影响发育中的神经元，导致海马回路异常，从而释放谷氨酸能神经传递，出现退行性改变，引发精神分裂症[65]。另外，围产期或儿童期中枢神经系统的亚临床病毒感染，特别是腮腺炎，可能在以后导致一系列的精神异常[66]。孕中期暴露于脊髓灰质炎病毒可能会增加胎儿后期发展为精神分裂症的风险[27]。有关证据也表明精神分裂症患者感染人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒的风险也大大增加，并且预后也较差[67]。然而，Battle YL等[68]研究发现麻疹病毒感染尚不能预测精神分裂症的患病率。既往研究也显示在精神分裂症患者和健康对照中，血清或脑脊液样本中麻疹和风疹病毒抗体滴度的分布差异不存在统计学意义[69]。

7 小结与展望

病毒感染与精神分裂症之间关系的研究结果尚不一致，目前尚无确切的定论；病毒感染是否会导致精神分裂症，而精神分裂症患者是否会更容易感染其他病毒，这都需要进行更大样本量的研究证实。病毒暴露是否会改变脑部的形态学结构，是否会减弱脑功能连接，还需要通过影像学研究进一步印证。此外，将精神分裂症的发病归因于单一原因是不合理的，其除了与环境因素如产前和围产期病毒暴露、出生季节以及地理差异等有关，还与自身免疫系统的异常激活和基因的易感性有关。免疫系统异常激活和基因易感性可能会受到环境因素的影响而使患精神分裂症的风险进一步增加。基于以上分析，也许可以通过干预环境因素预防疾病，为精神分裂症的病因及发病机制提供新的证据。