糖皮质激素在新型冠状病毒肺炎治疗中的药学监护
2020-02-11曹俊唐佩军朱烽烽周峰牛广豪宋全潘韵芝杨薇
曹俊, 唐佩军, 朱烽烽, 周峰, 牛广豪, 宋全, 潘韵芝, 杨薇
(苏州大学附属传染病医院, 1. 药剂科; 2. ICU,江苏 苏州 215131)
新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)的病原体为新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2),主要传播途径为经呼吸道飞沫和密切接触传播,自2019年12月开始,疫情从湖北武汉陆续蔓延至我国其他地区,在我国引起严重疫情并定为乙类传染病。近期境外也相继发现此类病例[1],且呈增长趋势,引起国内外广泛关注。鉴于目前对于SARS-CoV-2没有特效药,特别是重症患者,故2020年2月9日,华中科技大学同济医院联合北京协和医院、中日友好医院等多家医院,联合发布的《重症新型冠状病毒感染肺炎诊疗与管理共识》[2](以下简称《共识》)提到,对于COVID-19的普通型(含重症高危因素)、重型、危重型都建议给予相应不同剂量和疗程的甲泼尼龙以抗炎并减少炎症渗出。2020年3月4日,国家卫健委制定的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[3](以下简称《诊疗方案》)提到,当COVID-19患者的氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速,或者考虑机体炎症反应处于过度激活状态的,根据病情在3~5 d的短时间内推荐使用糖皮质激素,但建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2 mg·kg-1·d-1,需要特别注意的是,较大剂量使用糖皮质激素时,产生的免疫抑制作用会延缓冠状病毒在体内的清除。本文现对糖皮质激素的药物特点、在重症肺炎中的应用情况及药学监护等方面进行梳理综述,以期为抗击COVID-19提供参考。
1 糖皮质激素的作用机制
糖皮质激素主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制,在临床上应用广泛。糖皮质激素通过扩散进入细胞膜后[4],可与胞质内特异的受体结合,诱导机体合成一些酶蛋白,来抑制某些炎症蛋白如缓激肽、5-羟色胺、组胺等的基因表达,从而抑制这些致炎因子的产生,以降低患者的炎症反应。糖皮质激素也可以通过与细胞膜表面受体的结合,产生第二信使,以抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶,从而降低一氧化氮水平,改善毛细血管扩张,减轻细胞水肿等许多炎症反应,缓解毒血症症状,达到快速抗炎作用,同时抑制肉芽组织形成,减轻炎症后遗症[5-6]。
糖皮质激素[7-8]通过阻止蛋白水解酶的释放,来阻止心肌抑制因子的合成、降低血管对收缩血管活性物质的敏感性、改善微循环、扩张收缩痉挛的血管、稳定溶酶体膜、减少心肌抑制因子的形成、加强心肌收缩,从而恢复血管血流状态、增加血流量,最终阻断休克。
糖皮质激素可影响体内参与免疫反应的功能最强的抗原提呈细胞的生物学功能,使淋巴细胞的识别功能受到干扰、免疫母细胞的增殖受到阻断、致敏淋巴细胞解体得到促进,进而使体液免疫被干扰、B细胞转化成浆细胞的过程受到抑制,也可使巨噬细胞对抗原的吞噬受到抑制,最终使生成的抗体减少,起到免疫抑制的作用[9]。
2 糖皮质激素的不良反应
长期应用糖皮质激素时,常见的不良反应主要如下[10]:全身性的医源性库欣综合征;细菌、病毒和真菌等各种感染的加重;肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓;诱发或加剧消化系统的溃疡,甚至造成消化道大出血或穿孔;导致高血压、高血脂,甚至形成血栓;导致精神症状如焦虑、兴奋、欣快或抑郁、失眠、性格改变,严重时可诱发精神失常、癫痫发作;致长期应用激素的儿童生长发育受到影响。糖皮质激素外用时,常见不良反应为局部的,如皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、色素沉着等,也可能致局部继发感染,同时也会导致口周皮炎、酒渣鼻样皮损及激素性青光眼、激素性白内障等。
3 糖皮质激素的临床应用
3.1 糖皮质激素常见的应用情况
糖皮质激素的给药情况可分为以下几种情况[10-11]:在治疗慢性自身免疫性疾病时,需长期维持服用,疗程一般大于3个月;在治疗多器官受累性疾病时,生效后需减至维持剂量,疗程多在3个月以内;在治疗感染或变态反应类疾病时,停药需减量,疗程多小于1个月;在危重症患者的抢救时可给予冲击剂量,疗程多小于5 d(以甲泼尼龙为例,7.5~30.0 mg·kg-1·d-1)。冲击治疗[12]可阻止病变的急性恶化,在救治危重患者的情况下应用,由于使用时机短,相对用药风险小,但也会有不良反应,故在应用前需要评估患者的适应证和禁忌证。除了冲击治疗,在其他情况糖皮质激素停药时,需注意停药反跳反应,剂量均需要逐渐减量至停药。
3.2 糖皮质激素在重症肺炎中的应用
在治疗肺炎的早期,加用激素可使组织的渗出和水肿减少,可改善炎症部位的毛细血管扩张和白细胞浸润,从而减轻炎症反应。在治疗肺炎的后期,加用激素可使肺组织的毛细血管及成纤维细胞的增生得到抑制,改善炎症部位的粘连,减少瘢痕形成,从而抑制肺纤维化的发生[13]。有研究指出[14],流感病毒引起的肺炎与免疫系统的失控反应有关,但激素是一把双刃剑[15],虽然可以减轻肺部炎症反应,但也会导致机体的免疫功能受到抑制,病毒的清除速度减缓[16]。有研究[17-18]显示糖皮质激素用于重症患者时,可降低患者病死率和缩短住院时间。但是,也有研究[19-20]表明激素可能使感染SARS的患者体内病毒的清除时间延长、增加患者的病死率,甚至有报道[21]称,激素在COVID-19治疗中的临床证据有限,不建议使用。故在治疗COVID-19时需谨慎使用激素、权衡利弊、严格把握适应证和用量[22]。
根据第七版《诊疗方案》的推荐,糖皮质激素主要用于重型和危重型COVID-19患者的治疗。病毒性肺炎的发生与所感染病毒的量、病毒自身的毒力及患者当时的免疫状态等因素密切相关[23]。《共识》[1]指出COVID-19患者常在发病1周后病情进展,可出现呼吸困难和(或)低氧血症,甚至可发生急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。有研究指出[24],在重症肺炎时,患者体内相对性皮质功能不全,且炎性因子过度释放,当肺炎局部炎症的扩散或体内产生瀑布样炎性反应时,可使患者器官功能衰竭甚至导致死亡,此时,通过应用糖皮质激素来进行治疗,可以调节患者体内的免疫反应[25],进而抑制体内的一些炎性反应,改善肺及其他器官的功能[26]。据此,可以了解到,对于COVID-19患者而言,在重症时应用糖皮质激素可缩短病程、降低病死率。
《糖皮质激素类药物临床应用指导原则(2011版)》[10]推荐甲泼尼龙,用于冲击治疗。甲泼尼龙,为中效糖皮质激素,起效快[27],半衰期短,对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用弱,水溶性强,能达到血浆高浓度进而快速地控制症状并有抑制炎症风暴的作用。对于普通型COVID-19(含重症高危因素),《共识》[1]推荐给予小剂量糖皮质激素:甲泼尼龙40 mg/d,2~3 d后减为20 mg/d,总时间5 d左右;对于重型,推荐给予甲泼尼龙40~80 mg/d,分次给药,每2~3 d根据症状、体温等逐步减量或者停用。如:每日2次,每次40 mg,2~3 d后可以改为早40 mg和晚20 mg,然后每日2次,每次20 mg,最后每日1次,每次240 mg,总时间7~10 d;对于危重型,推荐给予甲泼尼龙80~160 mg/d,分次给药,具体减量根据轻度缺氧标准的要求,总时间7~10 d。
因此,对于病毒性肺炎,除了采用抗病毒治疗外,使用激素来抗炎或调节免疫对重症患者的治疗也起了辅助作用。但需要引起注意的是,有多项研究[28-29]提示激素抑制了病毒性肺炎中重要的免疫机制,减少并抑制肺炎患者外周血中免疫因子的水平,可能导致病毒性肺炎患者应用糖皮质激素后易继发细菌感染[30]。
4 药学监护
鉴于糖皮质激素的自身特性和使用时所致的不良反应及与其他药物的相互作用,在给重症肺炎患者用药时,需给予特别的药学监护以实现糖皮质激素的合理使用。
4.1 关注患者过敏史
激素间可发生交叉过敏,使用前注意询问相关的过敏史。
4.2 注意药物相互作用
甲泼尼龙等糖皮质激素主要通过CYP3A4代谢,若同时使用有肝药酶诱导作用的药物如卡马西平、利福平等,可使激素过快代谢、血药浓度降低,减弱药效;若同时使用有肝药酶抑制作用的药物如口服避孕药或利托那韦等,可使激素代谢减弱,血药浓度增加,不良反应增加。有条件时可监测联用药物的血药浓度,以及早了解激素对药物代谢的影响情况。
4.3 避免停药反应
减量过快或突然停用正在中、大剂量长期使用的糖皮质激素时,可出现停药反跳作用,使原发病复发或加重,还可致精神萎靡、乏力、甚至出现发热、恶心、呕吐、低血压等。可通过先加大糖皮质激素的剂量来处理停药反应,等患者状态稳定后,再慢慢减量。
4.4 儿童的应用
由于激素对各系统的不良反应,儿童各器官功能发育还不完善、对水电解质等的调节能力弱[31],故在长期应用糖皮质激素时,为了避免对其生长和发育的影响,建议在有适应证的情况下,严格按照年龄、体质量(体表面积更佳),针对不同疾病给予相应剂量的糖皮质激素。
4.5 妊娠和哺乳期妇女的应用
大剂量使用糖皮质激素者不宜怀孕。不同激素对胎盘的穿透性和影响不同,如长效激素地塞米松可通过胎盘屏障[32],且可影响胎儿发育,但目前没有致畸的报道。而中效的泼尼松及其活性代谢产物泼尼松龙在通过胎盘后失去活性,在妊娠期可以使用。所有糖皮质激素均可经乳汁分泌[33],可应用生理剂量或维持剂量的糖皮质激素,不影响哺乳,但若使用中等剂量、中程治疗方案,为了避免对婴儿造成不良影响,不建议哺乳。
4.6 对心血管系统的影响
使用糖皮质激素时需注意滴注速度,过快可导致电解质改变或心肌中毒甚至心源性猝死,故特别建议在激素冲击治疗时应进行连续的心电监护[34]。高剂量的糖皮质激素可能会增加血管平滑肌细胞对儿茶酚胺的反应性[35],诱导细胞内游离钙离子浓度升高和细胞骨架蛋白的重排,进而通过影响电解质、增加肾毒性、收缩血管等导致血压迅速上升,故在使用时建议监测患者血压。
4.7 对骨骼及骨骼肌系统的影响
糖皮质激素对成骨细胞影响大,可抑制其增殖和分化[36],尤其在大量使用时,使得骨细胞内钙磷排泄增加,吸收减少,抑制了成骨细胞的活力,导致骨质疏松甚至骨坏死,促进了骨祖细胞凋亡[37]。建议在治疗期间应测量脊椎骨密度、血浆25-羟维生素D水平,也可以联合加用钙剂和维生素D以促进钙质吸收,维持血钙水平。糖皮质激素作用的主要靶组织之一是骨骼肌,它可以影响和抑制葡萄糖在骨骼肌中的吸收、利用和糖原生成,并可促使肌糖原分解[38],故重症肌无力患者要慎用。
4.8 对胃肠道系统的影响
长期使用糖皮质激素可促进胃酸的分泌、增加胃蛋白酶的合成,改变胃内环境,使胃黏膜的屏障作用减弱[39],这样的胃内环境也利于幽门螺旋杆菌的生长。这些都可诱发消化性溃疡的产生,或者加重原先已存在的消化性溃疡症状,引起出血、穿孔[40]。可通过应用抑酸药、抗酸药胃黏膜保护剂等来预防[41]。同时患者自我观察是否有黑便,以利于及时发现上消化道溃疡所致的出血情况。
4.9 对电解质的影响
糖皮质激素有微弱的盐皮质激素作用[42],在长时间应用时可影响体内的电解质水平。盐皮质类激素中的醛固酮可对下丘脑-垂体-肾上腺轴进行负反馈抑制,使得肾远曲小管的Na+-K+交换增多,进而使远曲小管、集合管对Na+的重吸收增加,导致K+排出增加,K+主要从尿中排出,最终导致体内电解质紊乱,发生水钠潴留和低钾血症[43],建议可以通过口服氯化钾片和食用香蕉等富钾水果来予以纠正。
4.10 对血糖的影响
糖皮质激素可促进肝糖原异生,增加肌肉蛋白及脂肪分解,以增加肝糖原异生的底物,同时抑制外周组织对葡萄糖的摄取及利用,最终使血糖升高[44-45],用药期间应监测血糖变化,特别是对于糖尿病患者。
5 小结
糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素,除了“三抗一抑制”的药理作用外,还可对机体的碳水化合物、蛋白质、脂肪及钾、钠等电解质和水起调节作用,以稳定机体内外环境。糖皮质激素的应用是一个非常复杂的临床问题,可能使患者获益,在治疗COVID-19时,主要还是建议在有危险因素或重症、危重症患者中使用,是COVID-19的辅助治疗手段,且使用的时机、剂量和疗程均需个体化,使用适应证有待进一步的研究。鉴于糖皮质激素在应用过程中的不良反应及药物相互作用,更需要临床药师对应用糖皮质激素治疗的患者进行药学监护,以期达到安全合理用药的目的。