基于真实世界丹参川芎嗪注射液不良反应信号挖掘

郭鑫，裴贵珍，鲁宁杰，李伟，刘晓霞

作者单位：1乌鲁木齐市妇幼保健院药剂科，新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐 830001；2新疆生产建设兵团医院药学部，新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐 830002

丹参川芎嗪注射液是由丹参和盐酸川芎嗪组成的，临床上广泛用于闭塞性脑血管疾病及缺血性心血管疾病［1-3］。目前丹参川芎嗪注射液说明书中不良反应仅记载了皮疹。在药物上后安全性评价中，药品不良反应（ADR）信号挖掘［4-5］是指应用传统的流行病学、统计学知识、描述和分析在一定时间内，用药人群可疑药物使用和效应的分布情况，进而探索两者之间在真实世界中可能存在的关系。本研究拟在提取新疆地区ADR上报系统相关数据，采用信号挖掘技术［6-7］对丹参川芎嗪注射液的ADR信号进行评估，以期为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料资料来源于2013—2017年新疆地区13个三甲医院，20多个二甲医院上报的丹参川芎嗪注射液ADR个案报告，剔除重复报告，共计172例。纳入字段包括：病人性别、年龄、原患疾病、过敏史等病人基本信息；用药剂量、溶媒、合并用药、ADR发生时间、ADR临床诊断等信息。剔除含病人年龄、性别、原患疾病、过敏史等两项以上缺失的案例，共收录165例不良反应。

1.2 数据处理

1.2.1 报告比值法 本研究采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）信号挖掘方法［8-9］，将表格中的药品不良反应名称含义相同的报告整理为Med-DRA字典中的标准写法，该算法基于四格表，见表1。从统计学意义来看，ADR 信号越强，对评估药物与ADR的相关性意义越大。

1.2.2 ADR 信号挖掘 使用ROR 法应同时满足以下2 个条件，则挖掘到的结果可算作一个信号：（1）报告数≥3 例。若报告数＜3 例时，对于整个信号存在与否的判断意义不大。（2）ROR 的95%置信区间（CI）下限＞1。具体的计算公式如下：其中a，b，c，d的意义见表1。

表1 ROR法所需四格表

1.2.3 ADR 影响因素logistic 回归分析 因变量X为丹参川芎嗪注射液ADR类型，分别为皮肤及其附件损害、全身性损害、神经系统损害、胃肠道损害、呼吸系统损害、血管损害和出凝血障碍、心血管系统损害。

自变量Y 为丹参川芎嗪注射液发生ADR 的可能因素，分别为：年龄、性别、既往病史、给药剂量、药物过敏史、合并用药、滴注速度、用药疗程、吸烟饮酒史等。

1.3 统计学方法列出筛选的四格表，计算出ROR值和95%CI下限。采用SPSS 16.0 软件对数据进行统计分析，以不良反应可能的因素作为自变量进行logistic 回归分析（向前进入法），其中进入方程的检验水准为0.05。

2 结果

2.1 信号筛选通过ROR 法检测得到ADR 信号，说明书中除皮疹提到外，其余均未在说明书中提及，见表2。

表2 丹参川芎嗪注射液ADR信号筛选情况

2.2 ADR 信号分类及报告数丹参川芎嗪注射液的ADR报告涉及的系统损害中，以皮肤及其附件损害、神经系统损害、全身系统损害、胃肠道损害、心血管损害为主，结果见表3。

表3 丹参川芎嗪注射液信号及损害系统

2.3 统计学分析利用SPSS 16.0对用药信息完整的165份病人信息进行统计学分析，结果显示：与同期系统上报的其他药品ADR相比，丹参川芎嗪注射液ADR 在性别（P＝0.005）和年龄（P＜0.005）分布方面差异有统计学意义。对年龄进行χ2检验两两比较，结果显示：75 岁以上年龄组和其他年龄组均差异有统计学意义；0～＜20岁年龄组和其他年龄组均差异有统计学意义。见表4，5。

表4 丹参川芎嗪注射液ADR性别因素的χ2检验

表5 丹参川芎嗪注射液ADR年龄因素的χ2检验

2.4 丹参川芎嗪注射液ADR影响因素logistic回归分析经logistic 回归筛选得出：年龄是全身性损害（OR＝2.174，P＝0.048）的危险因素；性别是发生神经系统损害（OR＝16.187，P＝0.025）和心血管系统损害（OR＝10.130，P＝0.048）的危险因素；用药时间是胃肠道损害（OR＝2.228，P＝0.028）和血管损害出凝血障碍（OR＝5.823，P＝0.026）的危险因素。见6，7。

表6 丹参川芎嗪注射液ADR影响因素变量因素赋值表

3 讨论

丹参川芎嗪注射液说明书中不良反应仅记载了皮疹，而临床实际应用过程中发现，丹参川芎嗪注射液的不良反应涉及多系统的损害。通过报告比值法挖掘丹参川芎嗪注射液的不良反应风险信号有：寒战、心悸、胸闷、头晕、头痛、恶心、呕吐、发热、心慌、潮红、静脉炎等。

表7 丹参川芎嗪注射液ADR影响因素logistic 回归分析结果

3.1 丹参川芎嗪注射液ADR与病人性别关联性评价logistic 回归结果显示：男性病人发生神经系统损害的可能性高于女性病人（P＝0.025），差异有统计学意义，女性病人发生心血管系统损害的可能性高于男性病人（P＝0.048），差异有统计学意义。其可能与男女的性别差异、基因差异、病理生理特点、药物代谢等多方面因素相关。研究表明心血管疾病成为当今威胁女性健康及生命的主要疾病，绝经后的女性因雌激素的缺乏，发生心血管疾病的风险明显高于绝经前的女性。女性心血管不良事件的发病率较高，男性易发生神经系统不良反应，用药过程中应给与重点关注。

3.2 丹参川芎嗪注射液ADR与用药时间的关联性评价logistic回归结果显示：用药时间＞5 d是丹参川芎嗪注射液发生胃肠道反应（OR＝2.228，P＝0.028）和出凝血障碍的危险因素（OR＝2.228，P＝0.028）。用药时间越长，药物在病人体内蓄积量越大，丹参川芎嗪注射液的成分中的盐酸川芎嗪酸性较强，有一定的刺激性，用药时间长对胃肠道等影响将逐渐加重。故临床应用丹参川芎嗪注射液时应避免大剂量、长疗程使用。

3.3 丹参川芎嗪注射液ADR 与年龄的关联性评价年龄＞60岁是丹参川芎嗪注射液发生全身性损害的危险因素（OR＝2.174，P＝0.048）。丹参川芎嗪注射液的适应证为闭塞性脑血管疾病和缺血性心血管疾病，其适应的人群为中老年病人，老年病人基础疾病较多，机体抵抗力下降，对药物的耐受能力减弱，当药物进入机体后，药物的各靶向部位容易受到药物的刺激，进而引起全身性的不良反应，故老年病人不良反应发生率和严重程度均相应增加。故应密切关注老年病人用药全过程，加强用药监护，有不适征兆时，及时处理，避免严重不良反应的发生。

3.4 吸烟饮酒史对丹参川芎嗪注射液ADR 的影响logistic 回归结果显示：吸烟饮酒史是丹参川芎嗪注射液发生皮肤及其附件损害的保护因素（OR＝0.030，P＝0.017）。由于丹参川芎嗪注射液不良反应报表数量有限，报表中勾选吸烟饮酒史的例数更是少之又少，因样本含量太小，可能导致估计结果不稳定，产生误差。吸烟饮酒是否是丹参川穹嗪注射液的保护因素，还需扩大样本量，进行研究和探讨。

3.5 丹参川芎嗪注射液ADR 与其他因素的影响研究表明：丹参川芎嗪注射液不良反应的相关因素还有：静脉滴注速度、合并用药、用药剂量等。因本次收集的ADR 报告中，静脉滴注速度项目缺失，导致无法考察滴注速度对不良反应的关联性。滴注速度过快可导致药物局部浓度过高，不溶性微粒聚集于毛细血管内，堵塞毛细血管，从而导致不适症状的发生。建议滴注速度根据病人年龄、性别、病情、输液总量等多方面因素确定［10］。用药时，控制液体滴速，最好为每分钟20～30滴。多种药物联合使用时，两药之间采用间隔液冲管，避免2种药物直接接触而产生浑浊或沉淀，导致不良反应。