临床药师参与1 例复杂精神疾病并发消化道出血的药物治疗实践与分析

厉倬学，盛东方，张嘉萱，赵智丽

作者单位：1深圳市龙华区人民医院药学部，广东 深圳 518000；2中山市第三人民医院，a老年精神科，b药剂科，广东 中山 528400

精神分裂症和强迫症共病是一种复杂的精神疾病，常常需要联合抗精神病药和抗抑郁药治疗，以最大限度地改善疾病症状。作用于5-羟色胺转运体（Serotonin transporter，SERT）的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake Inhibitor，SSRIs）是目前最常用的抗抑郁药，也是治疗强迫障碍的一线治疗选择［1-2］，但随着临床应用越来越广泛，其潜在的出血风险也越来越引起关注。对于复杂的临床问题，如何结合病人的靶症状、共病等临床特征与药理学等药物特征，进行个体化选药，以达到最大的临床获益，是临床药学的重要服务内容之一。本文中临床药师通过对1例精神分裂症和强迫症共病合并消化道出血的病人进行药物治疗方案的筛选与决策，优化治疗方案，显著改善病人临床症状及社会功能，为临床合理用药提供参考。

1 临床资料

1.1 病史概况男，34岁，因“多疑敏感20年，孤僻懒散、间中疑人害9年，再发加重伴冲动行为1 月”于2015年7 月入院。病人从14 岁开始表现多疑敏感，同学来家里玩显得紧张，父母进他卧室偶尔也会大声喊叫，19 岁在父母督促下间断工作，工作效率及人际关系一般。25 岁时被领导批评后自觉被同事陷害，被陌生人跟踪，被摄像头监控，症状持续10 d后自发缓解，未及时就诊；此后病人拒绝与人交流，整天呆在房间睡觉，症状持续存在，未经系统有效的治疗。入院前1个月因反复扔砖头到楼下多次被邻居投诉，入院当天由警方协助送入院。个人史：独子，病前性格内向。既往史、家族史及药物过敏史无特殊。

精神状况检查：意识清，定向力存，接触被动，注意力不集中。语量少且内容极其简短，多问不答，或以“嗯”、“啊”等字代替，思维贫乏，呈内向性，可引出关系妄想，否认幻觉，情感反应迟钝，行为懒散、孤僻、退缩，无自知力。阳性和阴性症状量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）评分126 分，阴性症状量表（Scales for assessment of negative symptoms，SANS）评分78分，阳性症状量表（Scales for assessment of positive symptoms，SAPS）评分26分。

辅助检查：血常规正常，红细胞计数（RBC）4.64×1012/L，血红蛋白142 g/L，血小板计数（PLT）205×109/L；肝功能正常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）22 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）22 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）17 U/L。

入院诊断：根据“疾病和有关健康问题的国际统计分类，第十次修订本”（International classification of diseases-10，ICD-10）［3］，予明确诊断为未分化型精神分裂症（疾病编码：F20.3）。

1.2 治疗经过入院后前30 d 临床予喹硫平片治疗，从200 mg/d渐滴定至700 mg/d，前15 d联合劳拉西泮片1～2 mg/d 以消除紧张情绪并改善睡眠，30 d后SAPS 评分降至13 分，阴性症状部分改善。随着治疗进展，临床观察发现，病人存在反复抠头皮并用鼻子闻的刻板行为，每次洗澡都要1 h，追问病史，病人近亲属反映上述症状在20 岁左右已经存在。进一步临床精神检查可引出强迫计数、强迫怀疑以及强迫检查，否认幻听否认强制性思维。耶鲁-布朗强迫症状量表（Yale-brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）评分21 分，临床补充诊断强迫性障碍（疾病编码：F42.1）［3］。第31 天至第35 天予加用舍曲林联合治疗，从50 mg/d渐滴定至200 mg/d。入院后第35 天，由于病人出现咳嗽、流涕等上呼吸道感染症状，予加用氨咖黄敏胶囊2 粒，每天3 次，第39 天病人出现黑便、坐立不安，查体剑突下有明显的压痛，急查血常规提示血红蛋白89 g/L，血小板计数（PLT）265×109/L，血压：100/65 mmHg，近亲属反映病人曾间断出现胃痛，但未系统治疗，考虑上消化道出血可能性大，予转消化内科治疗，诊断为胃溃疡伴出血，予禁食、止血等对症支持治疗，并停用舍曲林及氨咖黄敏。痊愈后继续精神疾病住院治疗，病人刻板行为仍存在，临床药师建议继续停用舍曲林，改为米氮平联合喹硫平治疗改善精神分裂症状及强迫症状，米氮平从15 mg/d渐滴定至30 mg/d。第60天，临床观察到病人的接触逐渐改善，配合参加医疗活动，未引出针对病友的妄想体验，自知力改善，且未出现消化道出血症状。复查血常规提示血红蛋白、红细胞及血小板均在正常范围。

2 结果

再治疗3 个月后病人洗澡时间缩短，抠头皮行为减少，表情肌变化幅度增加，双上肢摆动增多，但并无出院后的长远打算，后续近亲属反应病人谈话较前增多，能主动关心孩子，予出院。后续随访病人1年余，期间精神症状稳定，能自行服药，未见冲动行为，能帮忙做家务，并送孩子上下学，洗澡时间缩短，偶出现反复抠头皮，临床检查其强迫计数减少，强迫怀疑基本消失。复查血常规，RBC 4.43×1012/L，血红蛋白145 g/L，PLT 214×109/L；肝功能无异常，ALT 24 U/L，AST 31 U/L，γ-GGT 23 U/L。余血生化、血脂等均未见异常。PANSS 评分从126 分下降至55分，SANS评分从78分降至32分，SAPS评分从26分降至8分，Y-BOCS评分从21分降至9分。

3 讨论

本病例中病人系青年男性，由于慢性精神分裂症病史服用抗精神病药物，因同时合并存在强迫症，合用舍曲林抗强迫治疗。病人既往存可疑的胃部病史，无血小板功能障碍等相关疾病，无贫血、白血病、肝硬化、肝脏肿瘤等凝血功能异常病史，无淤青、紫癜、血肿等异常出血病史。本次因出现上呼吸道感染症状短期合用了氨咖黄敏胶囊，其中的成分之一为非甾体抗炎药（Nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs）对乙酰氨基酚（每粒250 mg），之后出现了上消化道出血，停用舍曲林和氨咖黄敏之后未再出现出血事件。出血事件与舍曲林和对乙酰氨基酚存在时间点上的先后关系。结合既往史、现病史及辅助检查，排除躯体疾病及其它可疑药物，根据Naranjo’s 评估量表评估不良反应相关性，舍曲林和乙酰氨基酚得分分别为6 分和5 分，均为很可能有关［4］。考虑本例病人出血系在可疑胃溃疡病史基础上，合并服用舍曲林及非甾体抗炎药引起的出血，快速加量舍曲林为直接诱因可能性大。随着抗抑郁药药物的广泛使用，以舍曲林为代表的SSRIs 的上消化道出血风险越来越引起临床的重视。

3.1 SSRIs 的出血风险与及出血机制上消化道出血主要是指屈氏韧带以近的消化道出血，主要表现为呕血、黑粪或血便等，伴有贫血及血容量减少，是一种常见的内科急危重症［5］。服用包括舍曲林在内的SSRIs 药物增加出血风险已经有较确切的证据，上消化道出血是较为常见的出血表现，其它形式还有皮肤紫癜、鼻出血等临床表现。舍曲林药物说明书中明确记载，包括舍曲林在内的SSRIs 均有可能增加出血事件的风险。国外的研究也证实长期服用包括SSRIs 以及SNRIs 这两类新型抗抑郁药物均可能增加出血事件的风险［6］。2013年台湾学者发表于美国精神科杂志的研究表明，在短期包括7～28 d内暴露在SSRIs 内的病人组其上消化道出血的风险高于对照组，差异具有统计学意义，且出血风险随着服用时间延长增高［7］，这与本案例的出血时间相一致。

SSRIs 通过抑制中枢神经系统中的5 羟色胺能神经元的突触上SERT 对5-HT 的再摄取，提高突触间隙5-HT浓度而发挥抗强迫作用。5-HT除存在中枢神经系统中，也存在于血小板的致密体内，对血小板的聚集功能有重要作用。血小板无细胞核本身不能合成5-HT，需要其膜上的SERT 将血浆中由肠嗜铬细胞分泌的5-HT转运至致密体上［6，8］。当血小板被激活时，5-HT被释放到血浆中与血小板膜上的5-HT2A受体结合，增强由二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）、胶原、肾上腺素等引起的血小板聚集［9］。服用舍曲林等抗抑郁药后，药物通过抑制血小板膜上的SERT，使得血小板内储存的5-HT 减少，导致血管损伤时血小板聚集发生障碍，激活纤维蛋白溶解系统，损伤凝血反应，对血小板的凝血功能产生影响［6］。通过对富含血小板血浆的检验，Bismuth-Evenzal Y等的研究发现在服用包括舍曲林在内的SSRIs 治疗6 个月以上的14 例病人中，与对照组的健康志愿者相比，检测到较低的血小板血清素含量（66%；P＜0.05）和较低的ADP，胶原蛋白或肾上腺素诱导的血小板聚集（10%～52%；P＜0.05）［8］。SSRIs 引起出血的另外的机制可能还包括减少血小板因子-4和β-血小板球蛋白，阻断血小板反应的正常化，阻断细胞内Ca2+的移动［10］；减少血小板特定的黏着位点，减少血小板活化标志物的表达等［11］。

3.2 SSRIs与NSAIDs合用致出血风险增加本案例中病人联合服用感冒药中存在的NSAIDs 类药物对乙酰氨基酚（1.5 g/d），也是此次出血事件不能排除的原因之一。对上消化道的损伤是NSAIDs 消化道不良反应中最常见的一种情况［12］。虽然对乙酰氨基酚的说明书及相关文献报道表明该药在NSAIDs 中安全性较高，日剂量小于2 g 时极少发生消化道出血不良反应［13］。舍曲林药物说明书中也已明确记录该药与NSAIDs 合用可能会增加出血事件的风险。且有研究表明NSAIDs 如阿司匹林、萘普生等合并SSRIs 后上消化道出血风险升高6 倍。另外，相关的研究也显示在消化系统病史病人中合用NSAIDs 与SSRIs 显著增加上消化道出血的风险［14-15］。本例病人存在潜在的消化系统病史，合并NSAIDs 类药物与SSRIs 类药物增加了其潜在的出血风险，值得临床关注。

随着NSAIDs 类药物如阿司匹林等在冠心病、血栓栓塞性疾病一、二级预防中的广泛使用，许多感冒药复方制剂及中成药制剂中也含有对乙酰氨基酚，因此，临床上SSRIs 与NSAIDs 类合用的情况较为常见。如患抑郁症或强迫症合并心血管高危因素的老年人群常需合并使用这两类药物，但两药联用增加不良反应的相互作用可能较容易被临床医师及病人所忽略。临床药师应针对这类病人重点开展药学监护和用药教育，密切监测病人异常出血的用药风险。针对高危人群建议谨慎合并使用上述药物，并嘱托病人及近亲属如尽量于餐后服用NSAIDs，及早发现并报告药物相关的出血不良反应，包括鼻出血、瘀斑、上腹疼痛、黑便和呕血等，一旦发现上述情况应及时停药并就诊。

3.3 米氮平对SERT 低亲和力及其抗强迫障碍的疗效由于病人存在可疑消化系统病史，如何选择既能改善强迫症状又具有较小出血风险的药物是目前临床医师和临床药师面临的核心问题之一。抗抑郁药是治疗强迫性障碍的主要治疗药物。一项纳入超过64 000 名受试者的队列巢式病例对照研究显示，抗抑郁药对5-羟色胺再摄取抑制程度与异常出血住院风险之间存在显著关联，随着5-羟色胺再摄取抑制能力的增高，其异常出血的风险随之增加［16］。药物的5-羟色胺转运蛋白的解离常数（Kd）大小反映了对5-羟色胺转运蛋白的亲和力，解离常数低亲和力高，因此对血清素再摄取也具有较高的抑制作用，基于此将抗抑郁药对血清素再摄取抑制程度分为高/中/低三组：5-HT 再摄取高抑制组（氟西汀，舍曲林，氯米帕明、帕罗西汀、度洛西汀）、5-HT再摄取中等抑制组（西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法新，氟伏沙明、阿米替林、丙咪嗪）、5-HT再摄取低抑制组（米氮平、曲唑酮、去甲替林、安非他酮等）［16-18］。其中Meijer 等［16］的研究选择了认为对SERT 具有最低亲和力的米氮平作为参照药，逻辑回归分析显示高5-HT 再摄取组由于非正常出血造成住院的风险最高。

米氮平为具有四环结构的哌嗪-氮卓类化合物，广泛作用于5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、H1等受体，但不同于SSRI 及SNRI 类药物的5-HT 及NE 再摄取抑制作用，其通过阻断中枢突触前抑制性α2肾上腺素受体，促进5-HT 及NE 能神经传导，达到抗抑郁和焦虑的作用。随着研究的增多，越来越多的证据显示米氮平具有潜在的抗强迫疗效。有学者综述了强迫症的增效策略，认为米氮平具有利培酮等相似的作用机制，可通过拮抗5-HT2a受体而起到抗强迫的临床疗效［19］。2014年Pizarro 等［20］发表的结果认为虽然目前关于米氮平在抗强迫治疗中的研究并不多，但初步研究显示米氮平单药或者作为增效剂可用于强迫症的治疗。以上循证证据也被2014年加拿大临床强迫障碍管理指南引用，并推荐米氮平为治疗强迫障碍的二线治疗药物（2A）［1］。2016年中国强迫症防治指南也将米氮平作为强迫症增效治疗可选择药物之一［2］。有关米氮平抗强迫的具体作用机制尚未完全清楚，还有待于进一步深入研究［19］。

综上所述，考虑到SSRIs、SNRI及三环类药物的上消化道出血风险均较高［14］，且SSRIs 类药物除米氮平外几乎均为CYP2D6/CYP2C9/CYP3A4/CYP1A2等肝药酶弱到强度的抑制剂，米氮平引起的药物间相互作用较少［21-22］；结合病人病史具有较高的出血风险，属于SSRI 等新型抗抑郁药的相对禁忌证，由于需要联合使用抗精神病药物，存在潜在的药物相互作用风险，本病例中采用了对SERT 亲和力极低且相互作用少的米氮平抗强迫障碍治疗，这是在药效学和循证医学证据指导下的临床药学干预策略之一。

本病例中，我们通过聚焦抗强迫障碍药物的潜在出血风险，结合临床证据及指南推荐意见，将临床常用药物对SERT 受体亲和力大小进行分级，将受体亲和力高的舍曲林换为受体亲和力极低且相互作用少的的米氮平，避免了再次出血，降低药物治疗风险并取得了显著的临床疗效，是临床药学为复杂精神科疾病合并躯体疾病病人提供的循证药学服务，为临床类似病例的药物选择提供了可借鉴的思路。