奥曲肽不同给药方式治疗急性胰腺炎临床效果Meta 分析

陈静锋，陈海燕，陈雪梅，杨昊钰，赵懿清

作者单位：江南大学附属医院（原无锡市第三人民医院）药剂科，江苏 无锡 214041

随着生活水平的提高和饮食结构的改变，尤其是饮酒量和高脂饮食的增加，胰腺疾病在全球范围内的发病率呈逐年增高趋势，其中以急性胰腺炎最为常见。在过去30年，急性胰腺炎全球的发病率约为13～45/10 万，我国的发病率约为18.6/10 万，并且呈逐年上升的趋势［1］。

急性胰腺炎是指多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺周围相关组织发生炎症反应，起病急、进展快，严重时还会导致多脏器功能衰竭［2］。临床主要特征表现为急性上腹部疼痛、发热、恶心、呕吐等，部分病人可出现寒战、低血容量性休克，严重者还可能出现弥散性血管内凝血（DIC）。因此，急性胰腺炎一旦确诊需及时给予有效的治疗，改善病人临床症状，从而避免胰酶对胰腺及其他器官组织造成更为严重的损伤［3］。

当前临床治疗胰腺炎的药物包括H2受体拮抗剂、生长抑素及其类似物以及蛋白酶抑制剂等，近年来奥曲肽在治疗急性胰腺炎的临床疗效越来越得到认可，因此目前被广泛应用于临床。奥曲肽能够持续抑制胰酶及胃酸分泌，降低肠胃运动并抑制胆囊排空，同时可以保护胰腺实质细胞膜，有效缓解由于胰酶持续增多对周围器官以及组织造成的损伤［4-5］。

目前奥曲肽常用的给药方式有皮下注射、直接静脉滴注以及微量输液泵静脉滴注，不同的给药方式导致生物利用度的不同，从而产生不同的治疗效果，已有多篇文献比较了皮下与静脉给药对治疗效果的影响，结果表明采用静脉给药方式在有效性及安全性方面均优于皮下注射方式［6-8］。静脉给药方式分为直接静脉滴注与微量输液泵静脉滴注两种，采用静脉滴注的给药方式，病人可以自由活动，医疗费用相对较低，但输注速度不易控制，而采用微量输液泵静脉滴注的给药方式，输液泵参数准确设定后药物输入速度不受其他因素影响，给药剂量准确，可稳定维持有效血药浓度。在两种给药方式的疗效比较方面，尚无系统性的评价研究，因此本文对国内外文献中报道的奥曲肽采用直接静脉滴注与微量输液泵静脉滴注治疗急性胰腺炎的有效性及安全性进行评价，以期为临床选择合理的给药途径提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究类型 以中文、英文发表的奥曲肽不同静脉给药方式治疗胰腺炎的所有随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 所有病人均符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组急性胰腺炎诊治指南［9］，且应用奥曲肽进行静脉治疗的病人。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.1.3 干预措施 所有病人均给予常规基础治疗，包括禁食、止痛、持续胃肠减压，纠正水电解质紊乱等，并积极预防局部或者全身并发症的发生；在常规治疗的基础上采取直接静脉滴注（对照组）或者微量输液泵静脉滴注（试验组）奥曲肽进行治疗。

1.1.4 结局指标 ①治疗有效率；②症状消失时间；③血淀粉酶恢复时间；④进食恢复时间；⑤腹痛症状改善时间；⑥住院时间；⑦不良反应发生率。

1.1.5 疗效判断标准 显效：病人临床症状及阳性体征完全消失，血淀粉酶水平恢复正常；有效：病人临床症状明显改善，血淀粉酶水平基本正常，且趋于平稳；无效：病人临床症状没有减轻或加重，且血淀粉酶水平呈现持续性升高状态［10］；总有效率＝（显效数+有效数）/总病人数×100%

1.1.6 排除标准 ①非随机对照试验；②奥曲肽与其他药物联合应用治疗急性胰腺炎的文献；③奥曲肽给药途径采用除静脉滴注或者微量输液泵静脉滴注以外的其他给药方式。

1.2 检索策略以“奥曲肽”“善宁”“生长抑素类似物”“胰腺炎”“急性胰腺炎”“静脉滴注”“微量输液泵”和“不同给药方式”为中文检索词，“octreotide”“somatostatin analogs”“pancreatitis”“acute pancreatitis”“intravenous”“micro pump injection”“different administration”和“different modes of administration”为英文检索词，分别检索PubMed、Embase、Cochrane Library、美国ClinicalTrials 数据库、ScienceDirect、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）和万方数据库。对综述文献的参考文献进行二次检索，检索时间为建库起至今。

1.3 文献筛选和资料提取首先通过阅读文题和摘要对检出的所有文献进行初步筛选，剔除明显不符合纳入标准的文献；然后，阅读全文以确定是否符合纳入标准，最终确定文献筛选结果。

对纳入的文献资料进行提取与核对，主要包括文题、作者、发表日期和文献来源；试验组与对照组病例数、年龄、性别、给药方式以及给药疗程；疗效判断标准以及结局指标。结局指标包括治疗的总有效率、症状消失时间、血淀粉酶恢复时间、进食恢复时间、腹痛症状改善时间、住院时间以及不良反应发生率等。采用Cochrane 干预措施系统评价手册5.1.0 推荐的RCT 偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险［11］。

1.4 统计学方法采用RevMan 5.3.5 软件进行异质性检验，绘制漏斗图并进行Meta分析。对于计数资料结果用相对危险度（RR）及其95%CI表示；计量资料结果用标准化均数差（MD）及其95%CI表示。若P＞0.1 且I2＜50%，则认为各研究结果间异质性较小，选择固定效应模型；若P≤0.1 或者I2≥50%，则认为各研究结果间存在异质性，选择随机效应模型，并分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。如异质性源于低质量研究，对结果进行敏感性分析及偏倚分析，偏倚检测采用Begg法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果根据检索策略初筛文献共690篇，逐层筛选后最终可纳入Meta 分析文献为16篇［11-26］，共计1 266例病人，其中试验组639例，对照组627例，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究文献的基本特征纳入的16个研究均在国内进行，所有研究均为随机对照试验，但均未提及是否采用盲法以及具体的随机方法，亦未作意向性分析。所有研究均描述了研究对象的基线资料，对照组及试验组的干预措施以及结局指标，纳入研究的基本特征见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效率 所纳入的16 项研究有14 项研究比较了试验组与对照组治疗胰腺炎的总有效率。Meta 分析共纳入1 106 例病人，异质性检验结果显示，各研究间无异质性（P＝0.65，I2＝0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组治疗胰腺炎的总有效率为93.7%（524/559），显著高于对照组的82.8%（453/547）［RR＝3.14，95%CI（2.09，4.72），P＜0.000 01］，见图2。

2.3.2 症状消失时间 所纳入的16 项研究有8 项研究比较了试验组与对照组治疗后的症状消失时间。Meta 分析共纳入628 例病人，异质性检验结果显示，各研究间存在异质性（P＝0.01，I2＝61%），故采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，试验组症状消失时间显著低于对照组［MD＝-1.53，95%CI（-1.71，-1.35），P＜0.000 01］，见图3。

2.3.3 血淀粉酶恢复时间 所纳入的16 项研究有12 项研究比较了试验组与对照组治疗后的血淀粉酶恢复时间。Meta 分析共纳入936 例病人，异质性检验结果显示，各研究间存在较大的异质性（P＜0.000 01，I2＝95%），因此采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组血淀粉酶恢复时间显著低于对照组［MD＝-2.83，95%CI（-3.04，-2.62），P＜0.000 01］，见图4。

表1 纳入研究的基本特征

图4 奥曲肽不同给药方式治疗胰腺炎血淀粉酶恢复时间对比Meta分析

2.3.4 进食恢复时间 所纳入的16 项研究有3 项研究比较了试验组与对照组治疗后的进食恢复时间。Meta 分析共纳入177 例病人，异质性检验结果显示，各研究间存在异质性（P＝0.13，I2＝57%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组进食恢复时间显著低于对照组［MD＝-2.30，95%CI（-2.62，-1.98），P＜0.000 01］，见图5。

2.3.5 腹痛症状改善时间 所纳入的16项研究有3项研究比较了试验组与对照组治疗后的腹痛症状改善时间。Meta 分析共纳入329 例病人，异质性检验结果显示，各研究间存在较大的异质性（P＜0.000 01，I2＝98%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组腹痛症状改善时间显著低于对照组［MD＝-1.51，95%CI（-1.78，-1.25），P＜0.000 01］，见图6。

2.3.6 住院时间 所纳入的16 项研究有12 项研究比较了试验组与对照组的住院时间。Meta 分析共纳入946 例病人，异质性检验结果显示，各研究间存在较大的异质性（P＜0.000 01，I2＝91%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组住院时间显著低于对照组［MD＝-3.56，95%CI（-3.82，-3.30），P＜0.000 01］，见图7。

2.3.7 不良反应发生率 所纳入的16 项研究有8项研究比较了试验组与对照组治疗后不良反应的发生率。Meta 分析共纳入611 例病人，异质性检验结果显示，各研究间无异质性（P＝0.89，I2＝0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组不良反应的发生率为9.2%（30/327），显著低于对照组的23.9%（68/284）［RR＝0.38，95%CI（0.23，0.62），P＝0.000 1］，见图8。

2.4 文献发表偏倚评价对治疗有效率指标绘制倒置漏斗图，对纳入的14 篇文献进行发表偏倚评价，漏斗图见图9，图中的散点集中分布在无效线两侧，漏斗图基本对称，提示纳入的文献存在发表偏倚的可能性小。对症状消失时间指标绘制倒置漏斗图，对纳入的8篇文献进行发表偏倚评价，漏斗图见图10，图中的散点集中分布在无效线两侧，漏斗图基本对称，提示纳入的文献存在发表偏倚的可能性小。对住院时间指标绘制倒置漏斗图，对纳入的12 篇文献进行发表偏倚评价，漏斗图见图11，图中的散点集中分布在无效线两侧，漏斗图基本对称，提示纳入的文献存在发表偏倚的可能性小。对不良反应发生率指标绘制倒置漏斗图，对纳入的8 篇文献进行发表偏倚评价，漏斗图见图12，图中的散点集中分布在无效线两侧，漏斗图基本对称，提示纳入的文献存在发表偏倚的可能性小。

图5 奥曲肽不同给药方式治疗胰腺炎进食恢复时间对比Meta分析

图6 奥曲肽不同给药方式治疗胰腺炎腹痛症状改善时间对比Meta分析

图7 奥曲肽不同给药方式治疗胰腺炎住院时间对比Meta分析

图8 奥曲肽不同给药方式治疗胰腺炎不良反应发生率对比Meta分析

图9 治疗有效率发表偏倚的漏斗图

图10 症状消失时间发表偏倚的漏斗图

图11 住院时间发表偏倚的漏斗图

图12 不良反应发生率发表偏倚的漏斗图

对血淀粉酶恢复时间指标绘制倒置漏斗图，对纳入的12 篇文献进行发表偏倚评价，漏斗图见图13，漏斗图显示不对称，提示纳入的文献可能存在发表偏倚。

图13 血淀粉酶恢复时间发表偏倚的漏斗图

3 讨论

正常情况下，人体所合成的胰腺消化酶属于无活性酶原，酶原颗粒和细胞质是相互隔离的，胰管中的胰蛋白酶抑制物能够将少量的生物活性酶加以灭活或者提前激活，避免出现自身消化症状，这属于胰腺所具有生理性防御屏障。而急性胰腺炎发生时，胰酶异常激活造成胰腺组织自身消化，促使胰腺以及周围组织发生炎性反应［28］，同时炎性细胞释放出的大量炎性介质引起全身性的炎性反应综合征，严重时可能造成多器官功能障碍［29］。

奥曲肽是一种人工合成的八肽环状生长抑素类似物，药效较内源性生长抑素更强且较为持久［30］。奥曲肽治疗急性胰腺炎的主要作用机制有抑制胰酶分泌，减少其自身消化作用；减少胃酸、胃泌素以及胃蛋白酶的释放，抑制肠胃运动；松弛Oddi括约肌，促进胰液的排出；刺激肝脏单核-吞噬细胞系统的吞噬作用，使炎症反应得以改善［31］。

奥曲肽的给药方式主要有皮下注射、直接静脉滴注以及微量输液泵静脉滴注，不同的给药方式会影响奥曲肽的生物利用度。有研究指出，奥曲肽静脉滴注药代动力学过程符合一室模型，Cmax 为4 min，血浆分布半衰期为10 min，而消除半衰期约1.5 h，因此静脉滴注的给药方式明显优于皮下注射而广泛应用于临床［32］。微量输液泵静脉滴注是一种新型给药方式，能将药物根据设定精确、均匀、持续地泵入体内，且可根据病情需要随时调整药物浓度及速度，使药物在体内保持有效血药浓度，大大减轻药物在机体的蓄积，从而降低不良反应的发生。

本研究对采用静脉滴注以及微量输液泵静脉滴注两种不同的奥曲肽给药方式治疗急性胰腺炎的临床效果进行Meta 分析，结果显示，经微量输液泵静注滴注奥曲肽的病人，其治疗有效率［RR＝3.14，95%CI（2.09，4.72），P＜0.000 01］显著高于直接静脉滴注病人；其症状消失时间［MD＝-1.53，95%CI（-1.71，-1.35），P＜0.000 01］、血淀粉酶恢复时间［MD＝-2.83，95%CI（-3.04，-2.62），P＜0.000 01］、进食恢复时间［MD＝-2.30，95%CI（-2.62，-1.98），P＜0.000 01］、腹痛症状改善时间［MD＝-1.51，95%CI（-1.78，-1.25），P＜0.000 01］以及住院时间［MD＝-3.56，95%CI（-3.82，-3.30），P＜0.000 01］均显著少于直接静脉滴注病人；其不良反应发生率［RR＝0.38，95%CI（0.23，0.62），P＝0.000 1］也显著低于直接静脉滴注病人。

本研究根据制定的纳入及排除标准共纳入16篇文献，1 266 例病人，得出的结论具有科学性及实用性，但也存在一定的局限性：首先，纳入的研究基本为国内报道文献，国外尚无两种给药方式随机对照试验临床效果的比较，可能存在一定的发表偏倚，需日后完善；其次，各纳入研究奥曲肽的给药剂量、疗程以及临床效果描述方式有细微差别，可能导致临床异质性的增加，必要时需进行亚组分析；除此之外，所纳入的研究中部分结局指标仅有个别文献进行了比较，数据资料有限无法进行Meta 分析，可能会对研究结果产生一定影响。因此在后续的研究中应当适当增加研究样本量，提高设计方案的严谨性，从而得到更加可靠的结论。

综上所述，微量输液泵静脉滴注奥曲肽的给药方式在治疗急性胰腺炎时具有一定的优势，推荐在临床广泛推广。