二十四节气与安眠类药物使用相关性研究

赵东峰

在长期对中医传统理论中五运六气的研究中我们偶然发现，在二十四节气某些节气交接点附近时间段内，以睡眠障碍为主诉的患者较平常多。由此，我们推测在节气交接点前后一周时间段内，日地之间特殊时空点上，天体运动对地球上的人体睡眠节律有一定影响。所以，笔者统计了我院2019年一年时间范围内，二十五个节气和非节气一周时间段内阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮片剂的处方量与药物量，为减小意外误差对试验的影响分住院与门诊两部分，通过节气与非节气时间段内镇静安眠类药物的比较，希望验证二十四节气对人体睡眠节律有一定影响的结论。基于中医学天人相应理论，节气与非节气应该有所差异，该试验试图通过客观指标的统计来总结人体生物钟节律，试验方法和内容都有一定创新性。

天人相应在中医理论里占有重要地位[1]，天主要指人体生活的自然环境以及天体宇宙之意。自然环境受宇宙中日月星辰的影响，从而表现出周期性节律。人体处于自然环境之中，不可避免伴随日月星辰周期性变化而表现出一定的生物节律。站在现代天文学角度，日月星辰是宇宙中的天体，天体之间都存在万有引力，伴随日月星辰的周期性变化，天体之间的引力尤其对地球的引力也呈现出周期性变化，这对地球上的生物必然存在一定影响[2]。天人相应在中医理论中属于因时制宜的范畴，往往意味着天时与人体有和谐相应的内容。天体运行中，宇宙有其周期性，银河系有其周期性，太阳系也有其周期性。在太阳系之外的时空周期性，对于地球人而言太过宏大而难以理解，这是《庄子》所谓：“六合之外，圣人存而不论”的含义。所以，天人相应绝大多数是指太阳系内行星以及月球的时空循环周期对人体的影响以及人体做出的反应。其中日地周期相较于其他天体周期尤其重要，日地周期最主要的表现形式是地球围绕太阳公转产生的年周期，其次是地球自转产生的日周期。而且日周期和年周期有一定相似性，比如一日分白天与夜晚，与一年分春夏和秋冬相似，冬天最冷时，与一日内夜半相似；春天阳气回升，又与一日内日出相似。日地年周期中，二十四节气每一个节气点都对应着地球在公转轨道上的一个特定位置点。在地球上表现为太阳高度的差异，古人很早就懂得利用标杆测影长来判定节气点了。天人相应其实与当前比较热门的生物钟研究有密切的联系。

2017年诺贝尔医学奖就授予了生物钟节律分子生物层面的研究者。不过现在分子生物学有关生物钟研究大都集中在一日24小时范围内，在更大时间周期里的分子生物钟研究目前因为机制过于复杂而难以被人认识，所以大型时间生物钟研究只能通过一些客观节律的研究来佐证其结论。

中医的五运六气其实就是一个相对较大时间周期的生物节律揭示[3]。五运六气和干支历法密切相关，而干支历法又和传统的二十四节气密切相关。二十四节气和地球的公转相关，将一年分为二十四个节点，和公历纪年有一定吻合性。随着五运六气研究的深入，我们在临床实践中偶然发现一个有趣的现象，往往在节气前后几天时间范围里，以睡眠障碍为主诉症状的患者较平时增多，通过多年的观察，我们认为二十四节气对人体睡眠节律有一定影响。地球年周期所见太阳直射点在地球南北回归线之间移动，是地球上季节交替、气候变化的决定因素。二十四节气反映了这种周期性规律，地球在公转轨道上二十四个特殊不同位置，决定了地球物候有所差异。这种太阳与地球之间特殊的位置点千百年来对人体生物节律的影响是客观存在的。人体睡眠节律也可能与这种节气下呈现的物候差异有一定相关性。站在这个角度，笔者想设计一种试验方案来检验这个主观猜想，即二十四节气与人体睡眠节律是否有一定相关性。这是站在一个宏观视角下对自然环境与人体阴阳相关性的研究，具体方法如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月26日至2020年1月9日之间广东省佛山市顺德区广东医科大学附属第三医院所有门诊处方和住院部医嘱中涉及阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮片剂的信息。

1.2 信息纳入标准和分组方法 2018年12月26日至2020年1月9日时间内，以每日为单位，门诊任一处方中含有阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮片剂药物中任意一种即被收集。住院部每日医嘱中出现该三种药中任意一种即被收集。统计内容包括两部分，以单张处方为单位的计数和单一药品的计量。

1.3 研究方法

1.3.1 信息归类方法及观察指标：将一年内二十四节气的交接点选取出来，统计二十四节气交接点及交接点前后各3天，共7天的阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮片剂药物使用量和处方量，并求其日均数，定义为试验组。同时找出两个相邻节气交接点之间的中间点，以此中间点为基点，在基点当天及前后各3天，共7天时间内阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮片剂药物的使用量和处方量，并求其日均数，定义为对照组。选取时间节点见表1。总共选取50个时间节点，涵盖2019年所有节气点，其中节气点25个，非节气点25个。为了确保涵盖2019年全年时间，所以增加了一个小寒的节气点和相应的非节气点。

1.3.2 比较每个节气交接点前后1周内的安定、艾司唑仑、阿普唑仑药物使用量规律，比较每个节气交接点中间前后1周内安定、艾司唑仑、阿普唑仑药物使用规律。分析住院患者与门诊患者使用安定、艾司唑仑、阿普唑仑药物的差异。这样每组采集50个数据，试验组为节气交接前后1周的日均数，共25个数据；对照组为相邻节气之间中间位置前后1周的日均数，共25个数据。每种药物分门诊和住院两类分别比较。

为了避免偶然因素导致误差增大，研究采取了三种措施：①不但要统计每一种药物的处方量还要统计药物使用数量。之所以这样统计，是为了避免患者一次开具太多帮助睡眠药物而让信息产生偏差。②为了避免单种药物意外情况产生的误差，所以选择了临床常用的三种药物，并分别统计。③分别统计门诊和住院患者的处方量和药物数量，从而在产生矛盾结论时，便于进一步分析原因。相较而论，住院医嘱相对门诊处方有更好的客观性。

表1 时间节点选取

1.4 统计学方法 采用SPASS 17.0软件处理数据，进行独立样本的t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 三类药物非节气与节气日均数与标准差的比较 见表2。

表2 三类药物用量比较

2.2 三类药物非节气与节气T与P值 见表3。

表3 三类药物用量比较统计值

3.讨论

对节气与人体节律这一类相关问题的研究主要有两方面：其一是研究在不同季节或者节气点上，生物体内部代谢物质的变化；其二是研究疾病发病与季节或者节气的相关性。笔者认为二十四节气与人体相关性研究应该从更基础的睡眠规律入手，但这方面的研究并不多。比如史华伟等探讨中药穴位贴敷在节气上对失眠患者睡眠质量的影响[4]，也是从三九或三伏天灸入手，与二十四节气关联性并不太大。

在不同节气点上人体内部代谢物质的变化研究，比如李建军观测人体褪黑素变化，一个规律是夏天低冬天高，然后又在节气的“四立、二分二至”(立春、春分、立夏、夏至、立秋、秋分、立冬、冬至)八个特殊时间点上进行进一步观察和研究，通过测定这些节气点上正常人体的血清、唾液褪黑素含量的改变，发现在不同节气的时间点上，褪黑素的含量有差异性改变[5]。但研究只能集中在四立、二分、二至上，并不能在所有节气上得出阳性结论。

人体阴阳也存在相应的季节性变化，研究表明卫气的运行速度与四时变化相关，卫气又和人体黏膜免疫、细胞免疫等功能密切相关[6，7]，严翠环等在卫气的月生理节律研究的基础上[8]运用高效液相色谱-质谱联用的方法观察春夏秋冬四个季节SD大鼠的血浆代谢物变化，探讨与季节变化相关的物质基础。认为血浆代谢物的季节变化与氨基酸代谢以及激素调节水平相关，某些潜在标记物符合卫气春夏强、秋冬弱的特征，认为其可能是卫气季节性变化的本质所在[9]。为卫气生理病理与季节性周期相关性研究奠定物质基础[10]。这些研究只能认为气血变化在季节上有一定节律性，很难做到更细致的节气级别。

节气与疾病发病治疗相关性研究中，比如代明明等认为不同节气运用天灸疗法主要是用中药穴位贴敷，治疗青年变应性鼻炎临床疗效有差异，而且差异有统计学意义[11]。孙会兰等以全国19家三甲医院信息系统数据库中941例手足口病住院患者为研究对象，就发病时间与节气的关系进行分析，研究结论认为手足口病发病是与节气密切相关的一种传染性疾病，研究显示在辰月的清明、谷雨，巳月的立夏、小满，午月的芒种、夏至，及未月的小暑等节气点上明显居多[12]。这些研究基本都是在一些特定节气上有阳性结论，而无法推及所有节气上，反应的是疾病与季节关系更大。

王冬芝等研究躯干骨折患者入院时间的节气分布，做相关性研究，得出结论躯干骨折的发病率在立夏至立秋的时段最高。这与人们的户外活动和劳作量增加、开始步入交通事故及工伤等的高发季节有一定相关性[13]。类似的杨靖等分析研究真实世界中肝硬化患者入院节气与死亡时辰规律，认为小暑、夏至、立秋为该病入院高峰节气，夏至、谷雨、大暑、立秋4个节气为死亡高峰，相关节气点也基本集中在夏季左右，对天人相应的中医基础理论提供有益借鉴[14]，但与节气的相关研究有一定的局限性，王雄等研究得出相似结论[15]。孙帅玲等对急性心肌梗死患者发病、死亡特征与节气相关性探究发现霜降、大寒、谷雨为其病死率分布最高的3个节气，节气等与急性心肌梗死患者发病、死亡具有相关性[16]。相关研究无法在所有节气上得出阳性结论，而只能在特定节气上得出有统计学意义的结论。

关于局部地区的节气研究，比如郝宇、贺娟分析北京地区临床常见10种疾病发病节气规律，将病例入院时间按二十四节气的各段起止时间归类，计算不同疾病在所有节气时间段上住院人数占住院总人数的比值，并对比值进行分析。结果发现支气管炎在冬至达到峰值，消化道溃疡在芒种出现峰值，都具有明显统计学意义，同时认为“二分二至”等节气的重要节点是疾病高发时段[17]。乐满等利用北京市3年内气象资料和同期疾病数据，从二十四节气的角度分析了北京市上脑梗死、支气管炎和呼吸道感染的发病与流行时间变化特征，建立了北京市相关天气敏感性疾病发病的逐月预报方程，对疾病发病有一定预估能力[18]，可见某些疾病与节气周期性规律有较强的相关性。疾病虽然与节气周期性规律有一定关联，但也不是在所有节气上都有关联，这意味着二十四节气与人体的相关性往往集中在某几个特定节气上。

虽然关于节气与疾病的研究已经取得非常多的研究成果，但研究依然相对太过宽泛而缺乏针对性。毫无疑问，基于日地天体运行周期性规律的二十四节气对人体生物钟的影响是客观存在的。我们看到相关研究结论都是某几个节气特定时间点有差异性结论，这意味着很多试验放在二十四个节气上其实是没有有价值的阳性结果的。这与我们所做的试验结果是相符的，因为我们比较二十四节气交接点附近一周与非节气一周时间内，患者使用安眠类药物是没有统计学差异的。但如果选取特定的节气交接点统计，结论就有很大可能出现阳性结果。为此我们专门找出了阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮片剂处方量和药物量均值的最大值和最小值，发现其分布的确是在特定节气时间段或非节气时间段上集中出现的，比如最大值主要集中在2019年1月左右，大部分分布在上半年和12月，而最小值上半年全部集中在2019年2月，尤其立春节气段上，下半年就零散分布了，但也集中在7月到9月。这也从一个侧面证实，五运六气虽然与节气相关，但并不意味着每一个节气都会有有价值的结果。因为五运六气主要和天干地支的五行属性有关，而二十四节气五行属性并不完全一致，导致如果系统统计二十四节气与非节气人体功能差异一般不会出现阳性结论。

本研究的研究方法相对有一定客观性，是将主观症状转化为客观指标的有益尝试。本研究发现，现在临床使用地西泮即安定片已经很少了，阿普唑仑片是本院临床使用最大的镇静安眠类药物，功效在地西泮和阿普唑仑之间的艾司唑仑使用量也在这两种药物之间。

笔者站在临床角度通过多年观察，所得出的二十四节气与人体睡眠节律有相关性的结论其实是不确切的，应该描述为在一些特定的节气点附近，人体睡眠节律与节气交接点可能有一定相关性，通过对这些文献的研究也证实了最终结论。从另一个角度看，临床所总结的主观认识，放在客观的试验研究角度，往往经不起试验结果的检验，或者应该对主观认识进行特定条件的限定才能得出有价值的结论。对于中医医生很多主观的认识，单个医生的理解和使用是没有问题的，但要形成一致性结论还是比较难的。

由本试验可知，节气与非节气这一时间段上的差异对地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑片剂药物使用上没有差异。如果要得出更有价值的结论，需要对特定节气进行讨论，但显然不是本试验研究范围了。