不同分子分型乳腺癌患者再发子宫常见良恶性肿瘤的发病率

王帅元，李孟圈

(郑州大学第一附属医院 乳腺外科，河南 郑州 450052)

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性健康。近年来，随着科学技术和医疗水平的发展，乳腺癌的生存时间不断延长，据统计目前我国乳腺癌5年生存率在所有癌症中最高为89.3%[1]。然而这也使乳腺癌患者再发其他疾病的概率较以往明显升高，多原发癌越来越引起人们的重视。据统计在乳腺外多原发癌中甲状腺癌最常见，女性生殖系统肿瘤居第2位[2]，子宫肌瘤也是女性生殖器官中最常见的良性肿瘤。Tseng等[3]报道乳腺癌与子宫肌瘤有一定相关性，乳腺癌患者子宫肌瘤检出率明显高于非乳腺癌患者，这显示与雌孕激素代谢相关的乳腺癌同样与之相关的女性生殖系统联系十分紧密。临床上也发现不同分子分型乳腺癌患者子宫常见良恶性肿瘤的发病率有差异。本研究分析不同分子类型乳腺癌患者再发子宫常见良恶性肿瘤的发病率。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2015年2月至2019年2月郑州大学第一附属医院乳腺外科和妇科收治的362例乳腺癌患者的临床资料，选取其中的126例。选取标准：(1)18～85岁的女性；(2)由常规病理确诊为乳腺癌；(3)行妇科彩超检查或妇科手术后经病理活检确诊患有子宫肌瘤、子宫内膜癌或宫颈癌；(4)排除复发、转移及未经病理证实的恶性肿瘤；(5)排除乳腺癌确诊前有子宫良恶性肿瘤史。

1.2 病理检查与判定标准在郑州大学第一附属医院进行乳腺癌手术者术后肿瘤组织先用40 g·L-1的甲醛将标本固定、脱水、包埋，由病理科医生制成4 μm石蜡切片，进行HE染色，采用免疫组化SP法检测ER、PR和Her-2的表达，PBS代替一抗作阴性对照。试剂均购自北京中杉生物技术有限公司，整个过程严格规范化操作，并按试剂说明书进行操作。将在院外确诊为乳腺癌患者术后肿瘤组织标本切片送郑州大学第一附属医院病理科再次检测。高倍镜下共计数1 000个细胞(每个视野100个，随机选取10个视野)，根据细胞着色情况和强度进行阳性细胞计数和分类。细胞核内出现棕色或棕黄色颗粒为ER、PR染色阳性细胞，无阳性细胞或阳性细胞<5%为阴性，≥5%为阳性；Her-2以细胞膜或细胞质内出现棕色颗粒为阳性。Ki-67位于细胞核，利用免疫学抗原抗体分子发生特异性结合的原理以细胞核内抗原位点上出现黄色或棕黄色着色为阳性。利用免疫组化法检测ER、PR、Her-2和Ki-67后乳腺癌分子分型如下。(1)Luminal A型：ER阳性和(或)PR阳性，Ki-67<14%，且Her-2阴性。(2)Luminal B型：ER阳性和(或)PR阳性，Ki-67≥14%或Her-2阳性。(3)三阴型：ER、PR、Her-2均为阴性。(4)Her-2过表达型：ER、PR均为阴性，Her-2为阳性。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。不同分子分型乳腺癌患者再发子宫良恶性肿瘤发病率的比较采用Pearsonχ2检验或校正后的χ2检验，若存在n<40或理论频数<1时，则采用Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

362例乳腺癌患者中，合并子宫内膜癌21例，宫颈癌14例，子宫肌瘤91例。4种分子分型乳腺癌患者再发子宫良恶性肿瘤发病率比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。Luminal A型乳腺癌患者再发子宫良恶性肿瘤发病率高于其他3型，差异有统计学意义(均P<0.05)。其他3型乳腺癌患者再发子宫良恶性肿瘤发病率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者子宫常见良恶性肿瘤发病率比较(n，%)

3 讨论

随着科学技术的进步和医疗水平的提高，乳腺癌患者的总生存时间不断延长，但再发其他疾病的发病率也不断升高。乳腺癌在女性肿瘤中居第1位，好发于40～60岁中老年女性，妇科疾病则只发生于女性。乳腺与女性生殖系统都受下丘脑-垂体-性腺轴调节，属于性激素敏感器官。雌孕激素等在妇科病变中起决定性作用，同时ER、PR在乳腺癌的诊断、病理分型及治疗方面也是重要的指导指标。近年来，大量研究表明BRCA1和BRCA2基因结构、功能的异常与约80%的遗传性乳腺癌、50%的遗传性卵巢癌和部分散发性乳腺癌的发生有密切关系，超过90%患遗传性乳腺癌或卵巢癌的患者携带BRCA1/2突变基因[4]。这也说明乳腺癌与女性生殖系统疾病的发生在基因层面具有一定的相关性。

乳腺癌属于上皮组织细胞肿瘤，2013年St.Gallen共识根据免疫组化结果将乳腺癌分为4种临床病理亚型，即Luminal A型、Luminal B型、三阴型、Her-2过表达型，实践中发现不同分子分型乳腺癌患者再发子宫常见良恶性肿瘤的发病率不同，然而针对这方面的研究却缺少相关报道。本研究中乳腺癌患者再发子宫常见良恶性肿瘤总发病率为34.8%，单纯从发病率看Luminal A型乳腺癌患者再发子宫常见良恶性肿瘤的发病率最高，乳腺癌再发子宫常见良恶性肿瘤患者乳腺癌分子分型也多为Luminal A型，其他3型乳腺癌患者再发子宫常见良恶性肿瘤发病率无明显差异。出现这种结果，可能与免疫组化结果的不同有一定关系。有研究表明，子宫肌瘤是甾体激素依赖性肿瘤，雌孕激素是子宫肌瘤发生发展的主要原因，ER、PR在子宫肌瘤细胞中的表达明显高于临近肌层[5]。有研究发现具有乳腺癌病史的患者，其子宫内膜癌发生概率要高于正常患者[6]，推测原因有可能是子宫内膜癌与乳腺癌均为激素依赖性肿瘤，当体内雌激素水平不高或无孕激素拮抗时，持续性的雌激素刺激会导致乳腺癌和子宫癌症的发生。细胞核增殖抗原Ki-67是一种存在于细胞核内参与细胞有丝分裂的核抗原，它能反应细胞增殖活性程度，与肿瘤的发生发展预后密切相关。但Ki-67对细胞演进过程的影响还受到细胞凋亡抑制基因、细胞生长周期等其他因素的干扰。冯晓萍等[7]研究发现Ki-67在子宫肌瘤中的表达与肌瘤的大小、数量、患者年龄均无明显相关性。刘晓敏等[8]也发现子宫肌瘤中Ki-67存在不同程度表达，以低表达为主。Her-2基因是影响乳腺癌生长与转移的最重要的因素之一，与患者预后紧密相关。Her-2过度表达的乳腺癌患者病情进展迅速，化疗缓解期短，内分泌治疗效果差，无病生存和总生存率低，易出现复发和转移，这可能在一定程度上降低了再发子宫疾病的概率。

综上所述，不同分子分型乳腺癌患者再发子宫常见良恶性肿瘤的发病率存在差异性。因此，针对女性乳腺癌患者，应格外重视对妇科疾病的排查，尤其是Luminal A型乳腺癌患者更易再发子宫疾病。定期复查妇科彩超，必要时进行组织活检，争取做到早发现，早诊断，早治疗。