同步放化疗联合阿帕替尼治疗Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌的效果

杨想想，刘俊启，顾浩，樊锐太

(郑州大学第一附属医院 放疗科，河南 郑州 450052)

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，目前常分为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)两类，其中NSCLC所占比例为80%～85%。据统计，我国2015年共有约73.3万例新发肺癌患者，死亡61万例[1]。由于缺乏早期特异性的症状和体征，多数患者确诊时已处于中晚期，5年生存率仅为13.9%～29.0%[2]。如何提高晚期NSCLC患者的生存率一直是研究的热点。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)通路的发现为抗癌开辟了新途径[3]。Zhang等[4]研究发现抗血管生成药物可以下调促VEGF水平，从而抑制肿瘤细胞生长。阿帕替尼是一种小分子口服抗血管生成药物，作用靶点为VEGFR-2，近年来在晚期NSCLC患者中的应用日渐增多[5]。本研究观察探讨同步放化疗联合阿帕替尼治疗Ⅲ期不可切除的手术NSCLC的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月至 2018 年1月郑州大学第一附属医院收治的90例Ⅲ期NSCLC患者，根据治疗方法将其分为对照组和观察组，各45例。纳入标准：(1)年龄18～70岁；(2)卡式(Karnofsky，KPS)功能状态评分≥70分；(3)经病理检测证实为NSCLC，且临床分期为Ⅲ期不可切除的手术；(4)基因检测示无EGFR、ALK等敏感基因突变。排除标准：(1)无法耐受放疗或化疗；(2)合并严重心、肝、肾、肺等重要脏器功能异常或使用两种或两种以上降压药联合治疗仍无法控制的高血压；(3)白细胞和血小板低于正常范围、重度贫血等；(4)有症状的脑转移患者。两组患者年龄、性别、吸烟史、病理分型、KPS评分及临床分期等一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

1.2 治疗方案对照组治疗如下。(1)放疗。治疗均采用全程适形调强放疗技术 (intensity-modulated radiotherapy，IMRT)，设备为瓦里安TrueBeam直线加速器，射线能量6 MV-X 线。患者取仰位，热塑体模固定，CT模拟定位，Eclipse治疗计划系统，常规分割放疗，PTV 60 Gy(2 Gy×30次)。(2)化疗。顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040813)，50 mg·m-2，每日1次，第1、8、29、36天用药，依托泊苷[齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20143143)]，50 mg·m-2，每日1次，第1～5、29～33天用药，间隔28 d静脉注射。观察组在对照组同步放化疗基础上口服阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：每片0.25 g)，每次0.25 g，每日1次。

1.3 评价标准近期疗效分析于放疗结束后1个月进行评估，根据实体肿瘤疗效评价标准分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)[5]。总生存时间(overall survival，OS)定义为从放疗开始至患者末次随访的时间或死亡。不良反应分析：根据不良事件常用术语标准对不良反应进行统计(1～4级)。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件进行数据处理，所有的统计检验均采用双侧检验。患者一般资料、不良反应和近期疗效关系的单变量采用χ2检验、Fisher确切概率法和秩和检验，生存分析用Kaplan-Meier法，两组间比较采用log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应90例患者均出现不同程度的不良反应，给予对症处理后有所改善，未出现因严重不良反应导致的死亡事件。观察组高血压和手足皮肤反应发生率均高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组骨髓抑制、消化道反应、放射性肺炎、放射性食管炎发生率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组患者不良反应发生率比较(n，%)

2.2 近期疗效分析两组近期疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05 )。见表3。

表3 两组近期疗效比较[n(%)]

注：CR—完全缓解；PR—部分缓解；SD—疾病稳定；PD—疾病进展。

2.3 远期疗效观察时间3～33个月，观察组中位OS为26.6个月，对照组中位OS为23.3个月。观察组中位生存期长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 两组远期疗效分析

3 讨论

肺癌在我国乃至全世界范围内的发生率逐年增高，由于缺乏早期特异症状及体征，大多患者发现时已处于中晚期，对于局部晚期的Ⅲ期NSCLC患者，目前同步放化疗是其标准治疗方案。随着肿瘤治疗的不断进展，抗血管生成药物在肿瘤治疗中的应用越来越广泛，甲磺酸阿帕替尼作为一种口服小分子多靶点抗肿瘤血管生成药物，其主要通过抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶而抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤效应，目前在转移性肾细胞癌、胃癌、乳腺癌、软组织肉瘤、肺癌等疾病中均有应用。研究发现，以VEGFR-2为靶点的抗血管生成药物可作用于异常增生的肿瘤血管，使其出现短暂的“正常化”，从而提高肿瘤组织的氧和，提高肿瘤细胞对放射线的敏感性，提高放疗疗效[3,6]。Li等[7]进行的晚期胃癌Ⅲ期临床研究表明，与对照组相比，阿帕替尼可延长患者的中位OS。Hu等[8]在阿帕替尼治疗Ⅱ期三阴性乳腺癌的研究中得出，观察组的中位OS和无进展生存期(progression-free survival，PFS)分别为11个月和5.3个月，均长于对照组。本研究中两组近期疗效比较无明显差异，表示阿帕替尼联合同步放化疗并不影响其近期疗效；远期疗效分析中，观察组中位OS长于对照组。本研究在局部晚期NSCLC的标准同步放化疗的基础上加上阿帕替尼抗肿瘤血管生成药物，阿帕替尼以VEGFR-2为靶点作用于异常增生的肿瘤血管，使其出现短暂的“正常化”，从而提高肿瘤组织的氧和，提高肿瘤细胞对放射线的敏感性，提高放疗疗效[3,4,6]，因此在远期疗效中取得显著效果。但由于本研究是回顾性分析且样本量较小，观察周期较短，故结论存在较大局限性，仍需大样本随机对照研究和前瞻性研究进一步证实其效果。

观察组高血压和手足皮肤反应发生率均高于对照组，与Zhang等[9]进行的肺癌Ⅱ期临床研究中高血压的发生率相当。Li等[7]在Ⅲ期胃癌或食管胃结合部腺癌的研究中发现观察组高血压、手足皮肤反应等不良反应发生率均高于对照组，3～4级高血压、手足皮肤反应发生率为4.5%和8.5%，本研究高血压和手足皮肤反应不良反应发生率与其基本一致。本研究中发生的高血压多为轻中度，多数患者可耐受，不可耐受患者经过对症处理均可控制，进一步表明采用阿帕替尼治疗并不影响放化疗进程。

综上所述，阿帕替尼联合标准同步放化疗在不影响放化疗进程的同时可延长局部晚期NSCLC患者的中位OS。因此，同步放化疗联合阿帕替尼可作为治疗Ⅲ期不可切除的NSCLC的可选方案之一。