经验性131I治疗对甲状腺乳头状癌不摄碘肺转移患者价值存疑

慕转转，李 征，张 鑫，林岩松

1.中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院核医学科，北京 100730；

2.核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室，北京100730

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）预后相对良好，但仍有5%～25%的DTC患者可发展为远处转移［1-2］，尤以肺转移最为常见，占到远处转移患者的55%～85%［3-4］。131I治疗是DTC伴远处转移患者行甲状腺全切术后的首选治疗方式，大部分摄碘良好的远处转移患者经规范治疗后可长期生存［5］，部分肺部微小转移患者经131I治疗后肺部病灶甚至消失，达到完全缓解（complete remission，CR）。然而，仍有约1/3的DTC患者的远处转移病灶并不摄碘，或在多次131I治疗后失去摄碘特性，被称为碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）［6］。RAIR-DTC患者的预后差，其10年生存率仅为10%左右，部分进展迅速者生存期仅3～5年［6］。由此RAIR-DTC成为目前本领域的研究重点。其中，对于131I全身显像（whole body scan，WBS）阴性但确有结构性病变存在的患者，经验性131I治疗在其中所发挥的作用仍不明确。有研究发现，部分患者经过经验性131I治疗后血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平下降［7］，但其他研究显示经验性131I治疗的杀瘤效果并不理想，并未对患者长期预后有显著改善［8-9］。因此，如何早期识别RAIR-DTC，何时终止131I治疗，何时采取除手术、131I治疗和促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制等一线治疗外的其他系统性治疗方式，也成为目前临床上亟待解决的几大难题。本文侧重于甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）伴不摄碘性肺转移患者的131I治疗终止时机，通过比较这部分患者在经验性131I治疗和仅TSH抑制治疗时的血清Tg反应和CT显示的肺部病灶变化情况，以探索经验性131I治疗对于PTC伴不摄碘性肺转移患者的必要性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2008年—2019年就诊于北京协和医院核医学科的45例PTC伴肺转移患者。纳入标准：①曾行甲状腺全切或近全切术；② 病理学诊断为PTC；③经病理学证实或影像学与血清学结合提示的肺转移，不伴其他部位远处转移；④Tg抗体（Tg antibody，TgAb）＜115 kU/L；⑤ 术后行TSH抑制治疗（TSH＜0.1 mU/L）及至少2次131I治疗；⑥131I治疗后全身显像（post treatment whole body scan，RxWBS）未见肺部摄碘灶或逐渐丧失摄碘功能；⑦ 继续单一TSH抑制治疗下规律随访，有可供分析的数据。

1.2 分组和方法

所有45例PTC伴肺转移灶患者进行自身前后对照。所有患者在清甲成功后再次行131I治疗，后续RxWBS一直未见肺部病灶摄碘或原摄碘病灶失去摄碘功能，则将清甲成功后再次行清灶治疗后RxWBS所示肺部病灶不摄碘对应的131I治疗视为经验性131I治疗，中位治疗剂量为5.55 GBq。经验性131I治疗前最后一次所测抑制性Tg记为Tg1，经验性131I治疗后6～12个月所测抑制性Tg记为Tg2。患者距最后一次131I治疗6个月以上的TSH抑制治疗阶段（仅服用左旋甲状腺素片）视为仅TSH抑制治疗期。期间首次复查视为仅TSH抑制治疗期初，此时的抑制性Tg记为Tg3；最近一次复查视为仅TSH抑制治疗期末，此时的抑制性Tg记为Tg4。若中途应用靶向药物治疗、放化疗等其他治疗措施，则仅TSH抑制治疗期末截止为应用其他治疗前最后一次复查。具体流程见图1。中位随访时长为23.7（4.6～79.8）个月。通过自身前后对照，比较经验性131I治疗前后的抑制性Tg水平（Tg1与Tg2）是否有所改善，并进一步比较经验性131I治疗及仅TSH抑制治疗两阶段的Tg变化速度和影像学变化［CT显示是否出现疾病进展（progressive disease，PD）］是否有差异。抑制性Tg的监测均需满足TSH＜0.1 mU/L，TgAb＜115 kU/L；Tg变化速度定义为抑制性Tg的上升水平（ng·mL-1·月-1）。影像学变化采用CT扫描，应用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版进行评估：所有测量的靶病灶（直径≥1.0 cm）直径和相对增加至少20%，且满足直径和的绝对值增加至少0.5 cm；或出现一个或多个新病灶，视为疾病PD，否则视为non-PD。观察在仅TSH抑制治疗期间患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。

图1 患者治疗流程图Fig.1 Flow-chart of treatment

1.3 统计学处理

采用IBM SPSS 23.0软件分析数据，符合正态分布的定量资料用±s表示，不符合正态分布的定量资料用M（P25，P75）表示；定性资料以频数（百分比）表示。采用配对样本Wilcoxon符号秩和检验比较经验性131I治疗前后的抑制性Tg水平，以及两种治疗阶段下的Tg变化速度；采用配对样本的χ2检验比较两种治疗阶段1年左右的CT变化；采用Kaplan-Meier模型评估患者在仅TSH抑制治疗时的PFS。所有统计学检验以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

45例PTC患者的临床病理学资料见表1。其中女性患者31例（68.9%），男性患者14例（31.1%）。年龄小于55岁患者较55岁及以上者多（82.2% vs 17.8%）。24例（53.3%）患者术后病理学检查报告了病理学亚型，其中经典型13例（28.9%），滤泡亚型3例（6.7%），兼有上述两种亚型者3例（6.7%），实体亚型和高细胞亚型各2例（4.4%），兼有经典型和高细胞两种亚型者1例（2.2%）。38例（84.5%）患者检测了BRAF基因的突变情况，突变者远远高于野生型（66.7% vs 17.8%）。19例（42.2%）患者检测了TERT启动子突变情况，约13.3%的患者检测出TERT突变，28.9%未突变。

2.2 经验性131I治疗和仅TSH抑制治疗前后Tg变化和Tg变化速度

45例PTC患者在经验性131I治疗前中位Tg水平为5.10（2.10，11.78）ng/mL，治疗后中位Tg水平为5.63（3.20，15.53）ng/mL，两者之间差异有统计学意义（P=0.001）。仅TSH抑制治疗期初中位Tg水平为6.20（3.10，16.96）ng/mL，仅TSH抑制治疗期末中位Tg水平为10.70（4.17，29.81）ng/mL，两者之间差异有统计学意义（P=0.003）。经验性131I治疗前后和仅TSH抑制治疗1年左右时的Tg水平变化见图2。进一步分析45例PTC患者在两种治疗阶段的Tg变化速度，发现经验性131I治疗前后中位Tg变化速度为0.07（-0.01，0.23）ng·mL-1·月-1，仅TSH抑制治疗期间中位Tg变化速度为0.03（-0.01，0.50）ng·mL-1·月-1，两者之间未见明显差异（P=0.123）。

表1 45例PTC患者的临床病理学特征Tab.1 Clinicopathologic features of 45 PTC patients

2.3 经验性131I治疗和仅TSH抑制治疗时病灶的影像学变化

45例PTC患者中有31例（68.9%）于经验性131I治疗后在本院定期行CT随访，其中7例（22.6%）在仅TSH抑制治疗1年后出现PD；采用这31例患者在仅TSH抑制治疗期间的CT病灶进展情况估计PFS，发现这部分PTC伴不摄碘性肺转移患者在仅TSH抑制治疗时的中位PFS可达到54.4（46.5，66.2）个月（图3）。进一步追溯经验性131I治疗前后CT结果，有12例可追踪到经验性131I治疗前后1年病灶在CT中所呈现的变化。比较这部分患者经验性131I治疗前后1年及仅TSH抑制治疗时1年的CT变化结果，差异无统计学意义（P=1.000）。

图2 经验性131I治疗前后和仅TSH抑制治疗1年时的抑制性Tg水平变化Fig.2 The suppressed thyroglobulin (Tg) levels before and after empiric 131I therapy,and 1 year after TSH suppressive therapy alone

图3 31例PTC伴不摄碘性肺转移患者在仅TSH抑制治疗时的无进展生存期Fig.3 Progression-free survival (PFS) in 31 PTC patients with non-radioiodine (RAI)-avid pulmonary metastases during TSH suppressive therapy alone

3 讨 论

远处转移灶的摄碘性是这部分患者预后的独立风险因素之一，不摄碘型PTC患者往往预后更差、生存期更短［10-11］。出现此种情况的原因，一方面可能在于不摄碘型PTC更倾向于呈现失分化状态，恶性程度更高；另一方面，131I治疗对于此部分患者治疗效果有限。因此，明确131I 治疗对于不摄碘型PTC患者的必要性，显得尤为重要。对于131I 治疗无效的患者，应及时终止重复的131I 治疗，避免不必要的TSH刺激及辐射暴露。不同于以往研究，为避免剂量过小及残余甲状腺组织对肺部转移灶摄碘性判断的干扰，本研究仅纳入了清甲成功后再次行131I 治疗，且RxWBS仍阴性的患者，中位131I治疗剂量达5.55 GBq。

首先，我们观察了经验性131I 治疗前后Tg水平的变化，发现经验性131I治疗后血清Tg水平相对治疗前明显升高，这也与我们前期研究结果相似［12］，初步提示我们经验性131I治疗的非必要性。研究显示，131I在甲状腺癌全切术后患者体内的有效半衰期（effective half-life time，Te）为2～5 d［13］。本文中，我们将距前次131I治疗6个月以上（≥36～90个Teff）且除TSH抑制治疗外无其他干预措施时视为仅TSH抑制治疗期，进一步比较了经验性131I治疗与仅TSH抑制治疗两阶段的血清学和影像学变化，发现血清Tg变化速度和病灶影像学变化均未显示明显差异。更警示我们131I治疗对于已失去摄碘特性的PTC伴远处转移患者的疗效甚微，相对于仅TSH抑制治疗未见明显优势。尤其值得我们注意的是，一部分患者在经验性131I治疗后血清Tg水平较治疗前增高，而在仅TSH抑制治疗期间则呈现下降趋势。对于这部分患者，131I不仅未发挥其治疗效果，反而可能由于治疗前TSH准备导致对病灶的激发作用，以及其他目前尚无法知晓的作用机制，使得肿瘤发展进程加速。既往研究发现，可从经验性131I治疗中获益的人群大多为小剂量诊断性全身显像（diagnostic whole body scan，DxWBS）阴性但大剂量RxWBS阳性的患者［14］，而RxWBS阴性的患者几乎无法从131I治疗中获益［9］。且按照2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南，这部分RxWBS阴性但确有结构性病变存在的患者应视为RAIR-DTC。因此，本研究无疑为再次131I治疗前实时动态评估的必要性提供了证据，尤其应重视前期131I治疗反应，权衡再次131I治疗的获益及风险［15］。在缺乏患者病情客观缓解证据的情况下，经验性131I治疗应及时被终止，不应每间隔6～12个月进行1次131I治疗。而2015年ATA指南也仅对摄碘性较好的肺部微小转移病灶，有望通过131I治疗达到最佳治疗反应（excellent response，ER）的患者做了间隔6～12个月再次131I治疗的推荐［16］。另外，根据RECIST 1.1评估标准，本研究中此部分RAIRDTC患者在仅TSH抑制治疗期间的中位PFS可达到54.4个月，这提示我们TSH抑制治疗在疾病进程中起到的基础性抑制作用不应被忽视。考虑到其他治疗方式如靶向药物、免疫治疗等带来的不良反应以及后续耐药性的产生，需严格把握应用指征，权衡利弊后再决定进一步治疗方案。

综上所述，131I治疗对于不摄碘的PTC肺转移患者疗效有限，并可能加速疾病进展，宜及时终止经验性131I治疗。对于病情较为稳定的患者，仅TSH抑制治疗下密切监测不失为一定时间段内的一项重要诊治措施。