容量评估预测维持性血液透析患者预后的价值

蒲 蕾 杨鸿玲 何 强 李贵森 冯韵霖

维持性血液透析(MHD)患者的死亡率仍远远高于同龄的健康人群，心血管疾病是导致MHD患者死亡的主要危险因素。研究发现慢性水负荷的增加与MHD患者高血压，心力衰竭和左心室的肥厚发生相关。Ozkahya等[1]的研究分析发现，严格地提高患者血压达标率，仅有近5%左右的患者收缩血压>140 mmhg，需要使用降压药物。血压达标也使患者有更好的生存获益。研究证实，未达到目标体重的MHD患者， 30d内急诊就诊率，心血管或容量相关住院率及心血管相关死亡率更高[2]。Zoccali等[3]的研究也证实容量负荷增加会增加患者26%的全因死亡率。因此管理MHD患者容量达标是改善患者预后的重要治疗策略。

目前临床缺乏评价患者容量状态的金标准。近年来有利用生物电阻抗原理进行人体成分分析监测(BCM)方法对患者进行体内液体量评估。有研究提示，根据BCM的检测结果，能较好地改善血压控制，改善左心室肥大[4-5]。对利用生物电阻抗法指导维持性透析患者干体重评估研究的Meta分析证实其结果能有效指导血压的控制,但没能证实其对患者死亡的改善作用[6]。我们通过前瞻性研究分析观察在我院透析中心进行过BCM检测的MHD患者，评价BCM对容量状态的判断是否能预测患者的预后，为BCM用于临床容量状态指导提供依据。

对象和方法

研究对象2014年3～5月在四川省人民医院血液透析中心MHD治疗的患者，入选标准如下：(1)年龄为18～75岁；(2)透析龄≥3月；(3)每周透析3次，每次4h；(4)愿意参加此项研究者。排除标准：入选前1月内发生感染，严重胃肠道疾病，急性心力衰竭，急性心肌梗死，活动性肝病或因其他疾病病情危重住院者。血液透析使用费森尤斯4008S或5008透析机，透析器为P1350，聚砜膜，膜面积为1.35 m2，超滤率为34 ml/(h·mmHg)，采用血液透析或血液透析滤过模式。

资料收集进行BCM检测之前，完成患者人口学资料的登记，包括年龄，性别，透析龄，慢性肾脏病(CKD)病因，是否合并高血压，糖尿病，心血管疾病[包括高血压心脏病，冠心病(心绞痛，陈旧性心肌梗塞)，心肌病，慢性心功能不全等]。同时测量身高，体重，计算体质量指数(BMI)。并同期抽取空腹透前血，检测血红蛋白，全段甲状旁腺激素(iPTH)，血钙，血磷，血25(OH)维生素D，血白细胞介素6(IL-6)。根据透析前后肾功结果计算尿素清除指数(Kt/V)。

BCM测定使用人体成分测量仪(费森尤斯公司，德国)对入选患者进行人体成分测定。按测量仪使用说明书要求的步骤进行。选择患者当周最后一次透析结束后为检测时间点。患者在当次透析结束后平卧休息30 min，进行BCM测定。以BCM测定仪检测质量评价参数≥95为有效测量。记录测量结果包括总体液量(TBW)，细胞外液量(ECW)，细胞内液量(ICW)，瘦组织指数(LTI)，脂肪组织指数(FTI)。依据文献报道[7]，采用身高矫正的ECW(即ECW/H)，以及ECW/TCW作为容量状态评估指标。

随访观察时间截止2019年3月，记录患者死亡，或第一次发生心脑血管事件住院的时间，以死亡或发生第一次心脑血管事件(包括心力衰竭，心绞痛，心肌梗塞，脑出血)为研究终点。其他患者观察至研究结束。

统计处理采用《SPSS 17.0》 统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示。正态分布的计量资料两两比较采用t检验，非正态分布的计量资料两两比较采用秩和检验，计数资料两两比较采用卡方检验。COX回归法分析容量状态指标对患者预后的预测作用。受试者工作曲线(ROC)及Kaplan-Meier生存分析评价容量状态指标对患者预后的预测能力。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基线资料本研究共入选76例患者，男性患者34例，女性患者42例，平均年龄57.2±12.0岁，透析龄中位数79(4～313)个月。CKD原发病因：原发性慢性肾小球肾炎40例(52.6 %)，糖尿病肾病16例(21.1 %)，高血压肾病10例(13.2 %)，其他病因10例(13.2 %)。截止2019年3月，有25例患者发生终点事件，其中12例患者(47.5%)是因心脑血管事件死亡或住院，无退出患者，51例患者无事件存活至随访终点。

相比未发生终点事件组相比，发生终点事件组的患者平均年龄更大，合并糖尿病及心血管疾病患者比例更高，IL-6水平更高。在BCM的测定数据中，终点事件发生组ECW/H值更高，ECW/TBW的比值更高。两组间透析龄，合并高血压比例，BMI，Kt/V，血钙，磷，血红蛋白，PTH，LTI，FTI，TBW及ICW均无差别(表1)。

表1 不同终点结局患者一般资料及临床指标比较

ICW:细胞内液量；ECW/H:采用身高矫正的ECW

BCM测定容量状态与患者预后的相关分析单因素COX回归分析提示ECW/H(HR=1.707，95%CI 1.234～2.360)以及ECW/TBW(HR=2.561，95%CI 1.105～5.939)与患者的不良预后相关。将单因素COX回归分析中P<0.1的因素(年龄、合并高血压、合并糖尿病、合并心血管疾病、IL-6)及既往文献报道与维持性透析患者死亡相关的因素(透析龄及kt/v)纳入多因素COX回归分析：(1)模型1：校正单因素回归中P<0.1的因素，结果提示ECW/H每升高0.1L，MHD患者发生终点事件的风险增加1.63倍(HR=1.629，95%CI 1.064～2.494)。(2)模型2：矫正单因素回归中P<0.1的因素及透析龄，kt/v，结果提示ECW/H每升高0.1L,MHD患者发生终点事件的风险增加2.18倍(HR=2.179，95%CI 1.299～3.657)。因此提示ECW/H是MHD患者不良预后的独立危险因素，且采用模型2，ECW/H与HD患者不良事件的发生更具相关性(表2)。

表2 多元COX回归分析ECW/H及ECW/TBW与患者终点事件发生的相关关系

ECW/H预测MHD患者不良预后的阈值分析使用ROC曲线分析检测ECW/H预测患者不良预后的界值，结果提示，受试者工作曲线下面积(AUC)为0.731(P=0.001)。当ECW/H为7.47 L/m，其预测患者发生不良预后的敏感度84%，特异度为56.9%(图1)。采用Kaplan-Meier生存分析法，分析该阈值对患者死亡的预测能力，提示ECW/H≥7.47 L/m组患者的累计生存率明显低于ECW/H<7.47 L/m组(P= 0.002)(图2)。

图1 采用身高矫正的细胞外液量预测维持性血液透析患者不良预后的ROC曲线

图2 Kaplan-Meier生存分析采用身高矫正的细胞外液量(ECW/H)与患者生存率

讨 论

达到理想的容量状态是血液透析治疗主要目的之一。目前临床上评判容量状态的方法包括临床表现(如水肿、血压)，超声评价下腔静脉直径(ICV)，及B型脑钠肽(BNP)等，其可靠性均转较低。Agarwal等[8]进行的一项横断面调查，纳入146例无症状的MHD患者，发现下肢水肿与血液容量监测，血浆容量状态，下腔静脉直径等反映容量状态的指标间没有相关性，提示水肿并不能正确地反映MHD患者的容量状态。临床上常常把血压升高作为容量过多的标志，Voroneanu等[9]研究发现，血压升高患者中29.3%无容量负荷增多表现，血压正常患者中9%存在容量负荷过多。同时研究评价了ICV及氨基末端脑钠肽(NT-BNP)对容量状态的判断能力。其中ICV的阳性预测值仅18%，假阴性45%；以NT-BNP 5 300 pg/ml作为阈值的敏感度仅60%，特异度仅45%，假阳性达73%。Wabel等[10]的研究提示10%的水负荷过重患者透析前收缩压<140 mmHg。Yoowannakul 等[11]评价了NT-BNP与MHD患者心脏指数的关系，提示NT-BNP与左心腔室大小有关，但与右心腔室大小无关。而右心状态更能反映血管内的容量状态，因此认为NT-BNP不能有效地反映患者的容量状态。ICV还受到血管舒张功能影响，无残余肾功能的CKD患者可出现NT-BNP蓄积[12]，因此血压，ICV及NT-BNP均不是评估CKD患者容量状态可靠的预测指标。

Yoowannakul等[11]的研究同时评价了BCM测定结果与心脏结构及功能指标的相关性，结果提示ECW与右心腔室大小有正相关关系，提示BCM测定的结果可能是反映患者血浆容量状态更可靠的指标。本研究测定了MHD患者的BCM指标，分析其与患者死亡及心脑血管事件住院的相关关系，结果提示ECW/H是MHD患者终点事件的独立预测指标。终点事件中近50%是心脑血管事件，因此提示ECW/H可能预测容量相关的事件发生。使用ROC曲线对ECW/H阈值的分析，ECW/H曲线下面积为0.731，对HD患者不良事件的发生具有预测价值(P=0.001),ECW/H为7.47 L/m，其预测患者发生不良预后的特异度为54.9 %，敏感度为84%。Kaplan-Meier生存分析提示，ECW/H≥7.47 L/m组患者的总体生存率是明显低于ECW/H<7.47 L/m组的。因此ECW/H可能作为指导MHD患者调整治疗方案的参考指标。一项干预性研究应用BCM反映容量状态，调整干体重，对照组仅通过临床判断进行调整。随访1年，干预组血压，左心房容量及动脉硬化指数明显降低，而对照组无变化[5]。Onofriescu等[13]对131例MHD患者进行的随机对照研究，干预组应用BCM测定结果进行容量控制，2.5年的随访，相比对照组，干预组的容量负荷，收缩压及动脉硬化指标均明显下降，非矫正的全因死亡风险降低近90%。因此应用BCM方法对透析患者进行容量评估是比较客观和可靠的方法。

BCM检测的指标可以通过不同方式反映患者容量状态，包括以身高(H)或体重(W)做矫正的ECW值，ECW/TBW比值，OH/ECW指数(△HS)[7]。Chen等[14]发现ECW/ICW是预测腹膜透析患者死亡的独立危险因素。另有研究以△HS>15% 作为容量过多的标志，发现△HS>15%组患者死亡风险明显升高，且独立于血压的影响，是MHD患者死亡的独立危险因素[15-16]。以OH/ECW作为HD患者容量调整的参考，干预组平均水负荷，左心室重量指数，血压水平均有明显下降[5]。既往的研究结果也提示ECW/TBW与OH/ECW有直线相关关系[17]。本研究选择了ECW/H，ECW/TBW指标作为反映患者容量状态的指标，发生终点事件组的ECW/H及ECW/TBW值更高。单因素COX回归分析结果提示ECW/H，ECW/TBW与患者的不良事件发生有相关关系(P=0.001)。多因素COX回归分析提示ECW/H是患者发生不良事件的独立危险因素，但ECW/TBW与患者不良事件的发生无独立的相关关系。提示ECW/H对HD患者预后的预测能力是优于ECW/TBW的。本研究中未发现ECW/TBW的升高与MHD患者预后存在独立相关关系，可能其升高既可以因为容量负荷增加致ECW升高，也可以因为营养不良导致TBW降低，故其比值并不能很好地反映容量变化，因此可能对容量相关所致的不良事件的预测能力不佳[7]。

本研究是一项观察性分析，样本量较小。BCM的测定为基线测量结果，缺乏动态监测。需要进一步扩大样本，分析BCM结果动态变化对预后的影响，并执行依据ECW/H值的前瞻性干预性研究进一步证实其临床的使用价值。

总之，本研究通过前瞻性分析5年随访数据，结果提示BCM测定的ECW/H与MHD患者的不良事件发生有独立相关关系，因此根据BCM的评价结果调整并维持患者理想容量状态能可能有利于改善患者预后。