杀精剂的应用进展及其避孕效果

赵 新 李来宝 吴尚纯*

1.国家卫生健康委科学技术研究所(北京，100081)；2.北京协和医学院研究生院

外用避孕药是用一种或数种杀精子药物与一种惰性基质如聚乙烯醇等配制而成，使用时放入阴道内，前者使精子在阴道中即被杀灭或失去活力，从而达到避孕目的；后者为赋形载体，有物理屏障作用。目前国内外使用的杀精剂主要有壬苯醇醚(NP-9)、苯扎氯铵、普萘洛尔(心得安)和氯化苄烷铵等。可查到药品批准文号的仅有NP-9。本文对杀精剂的应用进展和临床效果进行综述，为避孕方法的知情选择和政府采购提供参考。为便于与现行避孕方法的有效率进行比较，本文在引用参考文献的数据时，如原文所提供的数据较完全，均按照世界卫生组织采用的妇女年法，以妊娠率为指标，换算为比尔指数。

1 NP-9

NP-9的化学名称为壬基酚聚氧乙烯醚，是一种水溶性非离子表面活性剂，1951年由美国ortho公司首先研制成功，因其具有对人体无害，不影响人体正常阴道菌群生态平衡和不干扰妇女内分泌，无致畸、致癌毒性等特点，于1964年由国际计划生育联合会批准，随后在国内外广泛使用[1-13]。NP-9被认为是一种最有效的杀精剂，其最低杀精浓度为0.25mg/ml[14]，通过改变精子膜渗透压，杀死或使精子失去活性而发挥避孕作用。含有NP-9的外用避孕药有膜剂、栓剂、凝胶剂3种剂型。1979年起NP-9与孟苯醇醚，辛苯醇醚3种药物共同成为美国FDA推荐的可公开出售的非处方药物(OTC)。在我国，群众可以从药店购买或免费获得多种剂型的NP-9外用避孕药。

1973年中国药科大学制药厂联合上海医药工业研究院和南京妇产医院等单位对国内生产的NP-9药膜进行了为期14个月的临床观察，在使用NP-9 13 347个观察周期中，共有56例妊娠，经确认均按要求使用，为方法失败，按通常的百分率计算，失败率为2.4%(56/2341)；按妇女年法计算，比尔指数为每百妇女年5(下文中略去每百妇女年)。在使用孟苯醇醚的8663个观察周期中，38例妊娠，也均为方法失败率，通常的失败率为2.1%(38/1843)，比尔指数为5.2；NP-9和孟苯醇醚两组各种副作用的发生情况，阴道局部刺痛分别为1.1%和1.7%，分泌物增多为1.6%和0.8%，月经周期为改变1.9%和3.5%，局部瘙痒1.3%和1.7%；除阴道分泌物增多外，其他3项副作用 NP-9均低于孟苯醇醚；与药物使用相关的终止， NP-9组和孟苯醇醚组分别为24.1%和26.3%，与药物使用不直接相关的终止分别为12.3%和14.2%。结果显示，两种产品的避孕效果相似，但与孟苯醇醚相比， NP-9药膜的副作用发生率较低，可接受性更好。

蔡启航等[15]在1989年发表的文章对NP-9方形膜(含量50mg)和帽型膜(含量60～80mg)进行临床观察。894对健康、已育的育龄夫妇随机分两组，447对使用 NP-9方型膜，447对使用帽型膜，经连续2年观察：按生命表统计法处理数据，方型组和帽型组分别使用9601和9382个妇女月，随访率100%；方型膜组有67对妊娠，比尔指数8.4；帽型组68对妊娠，比尔指数8.7；方型组和帽型组累计停用率分别为16.8%和18.4%(P>0.0 5)。

金毓翠等[16]在1992年发表的避孕效果中，364例育龄妇女使用 NP-9栓剂避孕，在3年观察期间共使用6 898个妇女月，23例避孕失败(比尔指数4.0)，其中使用失败15例(比尔指数2.6)，方法失败8例(比尔指数1.4)。结果还显示，随研究期限的增加，避孕失败率呈明显的下降趋势，文献所提供第1，2，3年的妊娠率分别为每百妇女年6.1、1.8和0.4[16]。因为本研究不是前瞻性观察，不同年份的观察对象不是同一组妇女，故分析妊娠率下降的原因可能与服务提供者咨询指导经验的不断提高有关，而不是使用者自身使用经验积累的缘故。

外用生物黏附缓释避孕凝胶是 20 世纪 90 年代国外研制的一种新型避孕产品(商品名为安芳欣)，为半固体凝胶剂，具有良好的涂布和润滑作用[17]。每支1.5g，含NP-9 52.5 mg。2003年徐晋勋等[18]发表对安芳欣临床有效性试验观察的结果，将240 例育龄妇女志愿者随机分为两组，安芳欣 (凝胶剂)组120 例，对照(栓剂)组120 例，每枚栓剂含NP-9 50 mg。随访 6 个月，凝胶组前2个月有120例完成观察，中间2个月117例，后2个月108例，共观察690个月经周期，有7例妊娠，比尔指数为12.0。栓剂组前2个月有120例完成观察，中间2个月115例，后2个月103例，共观察了676个月经周期，比尔指数为5.3。

另有报道认为，膜剂的避孕有效率约为每百妇女年94～97，栓剂避孕可高达每百妇女年98，泡沫剂的有效率更高[19]。因为膜剂和栓剂在使用过程中具有一定延时性，需要等待其融化后方可进行性交，可能是导致避孕失败的原因之一，凝胶剂则具有即时起效的特点，故避孕效果更好。

2 苯扎氯铵(BZK)

BZK为氯化二甲基羟铵的混合物，白色蜡状固体或黄色胶状体，臭芳香，味极苦，水溶液中呈中性或弱碱性反应，振摇时产生多量泡沫，在水或乙醇中极易溶解，在乙醚中微溶。该化学物有很强的消毒去垢作用[20]。由于其对细胞膜的作用，可作杀精剂使用。其杀精作用的半数致死量(ED50)为0.135mg/ml，95%CI为0.123～0.147 mg/ml[21]。对于BZK的杀精作用机理的研究不多，目前主要认为：一方面，BZK通过扰乱碳水化合物代谢酶的活动，抑制鞭毛运动或使精子膜破裂而灭活精子；另一方面，BZK能使排卵期的宫颈黏液凝固，黏液的胶质网状结构被破坏，形成精子不能穿透的筛孔<5 μm的糊状结构，这可能是导致生殖力下降的另一原因[21]。实验结果显示，BZK在浓度0.007%或更高时，精子鞭毛运动立即停止，接触4min后，精子中部和头部被破坏；在0.003%～0.007%浓度下，精子活力下降，顶体蛋白缺失，生殖能力丧失(仓鼠卵穿透实验)，碳水化合物代谢酶被破坏[21]。

含1.2% BZK的栓剂作为阴道用避孕药已经在欧洲和加拿大应用了10余年，证明其安全有效。在法国和加拿大进行的一项临床试验中，1988名观察对象将BZK栓剂作为唯一的避孕方法，共使用19 917个妇女月，23例妊娠[21]。按妇女年法计算，比尔指数为1.4。2006年徐晋勋等[9]在国内进行的一项国产BZK避孕凝胶剂与 N-9避孕凝胶剂的临床比较研究，240例随机分为两组，使用6个月，BZK组与N-9组的粗累计妊娠率分别为每百妇女年1.72和 0.91；因症停用率为每百妇女年0和2.7；非医学原因停用率为每百妇女年3.4和6.1，两组比较，所有差异均无统计学意义(P>0. 05)。BZK组与N-9组均使用698个妇女月，妊娠例数分别为2例和1例，BZK组和 NP-9组的比尔指数分别为3.4和1.7。研究认为，这两种外用杀精剂都是有效而安全的[19]。

3 普萘洛尔[2-3]

普萘洛尔长期以来作为心血管药物，近年来作为阴道避孕药取得了满意的避孕效果，可在体外抑制精子运动[23]。体外50%的抑精浓度为0.8mmol/L(27mg/100 ml)。 阴道给药后外周血浆可测浓度出现在给药后1h，4h达高峰，8h仍在血浆中测得。口服药后1/2h即可在血浆中测得，1.5h达峰值。阴道给予普萘洛尔后血浆浓度高于口服给药[24]。由于采用了液相色谱技术，提高了检测的灵敏度，有发现[4-5]口服D型普萘洛尔80mg后，宫颈黏液中药物浓度为465μg/L·12h，远高于血浆中的101μg/L·12h[25]，似乎宫颈黏液是D型普萘洛尔的靶器官。普萘洛尔的右旋体和消旋体对精子都有抑制作用，而D型普萘洛尔仅具有微弱的β受体阻断性质，故β受体阻断的心血管效应轻微，因此认为D 型普萘洛尔作为杀精剂有更好的研究前景[26]。据国外相关文献报道，普萘洛尔用于避孕的比尔指数为3.9[26]，无明显的全身副作用，因搔痒和不适而终止使用主要发生在使用前3个月，但症状通常轻微。阴道放入前及放药后2，4，6，8h测量仰卧位和直立的舒张压、脉率均有所下降，但都未引起受试者症状性副反应。

4 氯化苄烷铵

氯化苄烷铵属阳离子皂化型去肟剂。当精子与该药接触后在数秒钟内立即停止运动，在停止运动之前先有15 s不协调的扭曲运动。电镜观察到精子中段酶立即排空，引起精子运动器官的紊乱。顶体也迅速受影响，精子立即死亡，但死精子不溶解[27]。可将浸有氯化苄烷铵的聚乙烯软圆柱体作为避孕塞，在性交前置入阴道。Mendez[28]观察使用每片含18.9mg氯化苄烷铵外用避孕药的653例妇女，使用10 278个月经周期，19例妊娠，百分数计算的失败率为2.9%，比尔指数为2.2。

外用避孕药因其使用方便，安全性好，并可由妇女自主使用，已成为国内外广为使用的避孕方法[29]。但根据世界卫生组织发布的有关避孕方法有效性的分类，因为所引用的数据显示外用避孕药的使用失败比尔指数为18，方法失败比尔指数为29，属于比尔指数超过9的避孕效果较差的避孕方法。本综述关注在我国注册上市的含NP-9的外用避孕药产品，遗憾的发现所能检索到的文献数量有限，但多数文献的临床观察设立了同期对照组，有些文献的样本量超过千例，或使用时间达1年以上，提示研究质量尚好。我国临床观察的结果显示，无论是方法失败，还是使用失败，比尔指数均在2～9，当属于有效的避孕方法。我国文献所报告数据与国外数据的不同，可能与观察对象在参与临床研究过程中得到更多的咨询指导有关。相对于比尔指数低于1的高效避孕方法, 服务提供者应该给予使用外用避孕药的人群更多的关注：一是对决定选择或已在使用外用避孕药的服务对象加强坚持和正确使用的指导,以降低使用失败率。二是对于确实不能做到坚持和正确使用的服务对象,可以建议其选择更高效的避孕方法。