我国受试者保护体系的现状与构建*

周吉银，刘 丹

(陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com)

自我国首个伦理委员会成立30多年来，凭借伦理委员会的审查加强了对受试者的保护。但由于我国受试者保护的法律法规不完善和各伦理委员会审查能力发展不均衡等原因，致使审查质量和过程监管仍不到位。为防范不良伦理事件、接轨国际临床研究，我国应在伦理委员会基础上逐步构建受试者保护体系，不断探索其运行模式，通过多部门间沟通协调以切实保护受试者权益，最终确保完成高质量的临床研究。

1 我国受试者保护体系现状及问题

我国当前政策法规已无法满足涉及人的生物医学研究及其环境的快速发展变化。2010年以来，各级政府部门和医疗机构的临床研究经费呈指数增长，甚至学校、科研院所等也涉足临床研究。不仅研究团队成员组成日趋复杂，合同研究组织、研究协调员、数据安全监察委员会、统计学专家等都加入了研究团队。很多临床研究已成为国内甚至国际多中心研究，临床研究数量、领域和方法均不断进化，从临床研究快速扩展到公共卫生、心理、教育等社会科学领域。此外建立大规模人群队列研究，采集、保存和二次使用生物样本，以开展基因检测等研究类型的改变，带来多样性研究方法的使用。新技术的使用也为研究提供不同以往的资源和工具。上述这些改变对受试者保护提出了更高的要求和挑战。

1.1 缺乏相关的法律制度

目前我国仍无专门保护临床研究受试者权益的法律，仅在相关的部门规章中规定了受试者权益保护的内容，如2010年《中医药临床研究伦理审查管理规范》和《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，2016年《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》和《医疗器械临床试验质量管理规范》等。这些规章只从伦理审查角度规范对受试者权益的保护，主要从申办者(医院、企业等)而非受试者角度阐述对受试者权益的保护；无研究者、申办者违规侵犯受试者权益的惩罚举措，不能充分地保护临床研究受试者的权益。2019年2月26日国家卫生健康委员会发布《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》，对生物医学新技术临床研究、转化应用及其监督管理提出了更严格的新要求。

1.2 行政监管缺位

《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第五条提出：“原国家卫生计生委负责全国涉及人的生物医学研究伦理审查工作的监督管理，成立国家医学伦理专家委员会。国家中医药管理局负责中医药研究伦理审查工作的监督管理，成立国家中医药伦理专家委员会。省级卫生计生行政部门成立省级医学伦理专家委员会。县级以上地方卫生计生行政部门负责本行政区域涉及人的生物医学研究伦理审查工作的监督管理。”国家医学伦理专家委员会、国家中医药伦理专家委员会为研究重大伦理问题提供指导、咨询，省级医学伦理专家委员会提供检查、评估、培训、咨询和指导。但我国迄今尚无切实有效的临床研究行政监管体系，未强制要求临床研究的注册，也没有相关有约束力的法律。大部分研究者为符合在国际/国内医学期刊上发表临床研究论文的要求，才在世界卫生组织国际临床试验注册平台进行注册。目前的临床试验注册制度由原卫生部中国循证医学中心负责，既不是政府行为也无法律法规依据，无法采取行政监管。当受试者权益受损时，难以向申办者/研究者索赔。

1.3 伦理委员会建设和审查能力不足

当前我国伦理审查面临审查质量和自身能力建设等质疑声音的同时，也不断出现自身结构性问题。虽然我国相关部门明确规定开展临床研究的机构必须成立伦理委员会，但委员大部分来自本机构，属于机构内审查模式。在医疗机构内部设置伦理委员会，受领导意图和各方利益关系的影响，委员无法真正独立地审查项目，导致当前我国伦理委员会难以保证审查的客观性和中立性，也无法真正地保护受试者权益[1]。

未定期和充分地对伦理委员会委员培训有关GCP和伦理审查的最新信息进行公示，使委员审查能力受质疑，也严重影响审查质量；在伦理委员会的能力建设不足、资源匮乏等不利条件下，有个别医疗机构因盲目攀比临床研究数量，导致审查项目过多，无法保障项目审查质量，更无法保障由研究者发起的项目批准后的过程监管和力度[2]。伦理委员会基本无自我评价指标和外部评估机制，无法真正地监管其审查质量和效率。不仅浪费资源且背离了保护受试者的初衷。

2 从国家层面完善临床研究受试者权益保护制度

高新生物医学技术的风险难以预测、大众日益增强的自主意识和权益需求以及多元文化差异等因素，使受试者保护问题日益突出和复杂。特别是国际多中心研究的知情同意、安慰剂使用、受试者补偿、风险受益的公平分配等问题，显得更加尖锐和显著。为进一步加强受试者保护体系现代化，以促进受试者保护、增强伦理监管为宗旨，更好地保护受试者和助推有价值研究的开展，减轻研究者不必要的负担，政府部门、研究机构、公司、伦理委员会、研究者及受试者等各方应一起参与临床研究，各自承担相应职责，使临床研究的科学性和伦理性得以保障。

2.1 制定关于伦理的法律

1988年12月法国《生命伦理法》(LawofBioethics)、2011年9月比利时《人类研究法》(LawonHumanResearch)和美国联邦法规(CodeofFederalRegulations)第六章第四十五条针对医学伦理委员会的立法[3-4]都是关于伦理的法律，而我国迄今尚无任何伦理相关法律[5]。因此，必须由独立的国家层面的伦理委员会对医疗机构内设的医学伦理委员会进行监管和注册。可借鉴欧美发达国家，建立行之有效的涉及伦理的法律，不仅加强对伦理委员会的监管力度，也为惩治违规研究者提供法律依据，以期有效管理、引导生命科学和临床研究实践。

2.2 完善受试者权益保护的相关法律法规

我国已有规范，如2003年的《药物临床试验质量管理规范(GCP)》和2011年的《药物临床试验伦理审查指导原则》，主要强调药物临床试验中的受试者保护问题。2016年《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》不具备法律效力，特别是在保护弱势群体方面，我国法律法规并无对孕妇、儿童等弱势群体受试者采取特殊保护措施的详细规定。

相关法律法规应明确受试者各项权益的落实，包括健康权、知情同意权、隐私权、自主参与权和补偿/赔偿权等，并详细规定保护的操作细节。如知情同意时，需详细告知受试者有关临床研究的风险和受益内容；受试者无须任何理由，均可退出临床研究而无须告知研究者原因，也不必赔偿申办者和研究者的损失。应增加临床研究资助的透明度，并建立问责制度。

2.3 加强监管受试者权益的保护

设置有效执行临床研究受试者保护的行政监管制度。完善我国卫生健康管理部门履行监管临床研究的职能，规范化管理相关单位(申办者、研究机构)和人员(研究者、受试者)。主要监管研究者的准入和申办者的工作，重点是经过事前准入审批，尽量减少高风险低受益的研究，从源头上保护受试者权益。

2.4 强制多渠道落实受试者补偿/赔偿

临床研究难免有诸多风险，若受试者受损害，必须保障受试者的合法权益。目前我国由企业发起的药物和医疗器械临床试验，受试者受到损伤时的补偿/赔偿也经常难以真正落实[6]，而由研究者发起的临床科研项目受试者的补偿/赔偿难度更大，伦理审查和实际操作甚至流于形式[7]。明确申办者过错导致受试者伤害的，应给予受试者补偿/赔偿。将申办者、研究者的责任和研究相关的损害、赔偿等纳入法律法规体系，规定申办者必须购买受试者的临床研究责任险，当申办者无过错，仅因试验药物/医疗器械的问题损害受试者的情形下，确保有效补偿/赔偿受试者。当临床研究的申办者、研究机构和研究者均无过错时，应由强制保险补偿/赔偿受试者的损害。临床研究中难免导致受试者受损害，若受试者的损害全由申办者赔偿，可能无申办者愿意开展临床研究，也延缓了新药、新医疗器械或新治疗方法的诞生，最终损害所有患者的利益。

3 医院层面构建受试者保护体系

我国需深入建设伦理委员会及其监管机制，更应建设医院层面的受试者保护体系。医院层面的受试者保护体系属于新概念，仍在探索其运行模式。具体主要是从临床研究项目运行机构(如医院/大学等)主管部门、伦理审查机构(如医院/大学伦理委员会)、主要研究者和研究者、资助机构(如生物医药企业、临床研究合同组织、国家省部级政府资助部门等)及受试者或其法定代理人等方面开展。形成医院主管部门、伦理委员会、科技处、研究者、企业等多部门之间相互协作、整合与监督的运行机制。从医院全局出发，将医院作为一个整体，评估院级临床研究受试者保护的制度，各相关部门之间的沟通协调，以及对各个环节的内部质量监察，切实全面落实受试者的保护措施。各单位在探索过程中根据医院已有行政部门划分或新建以下相关职能部门。

3.1 伦理委员会

作为受试者保护体系最核心要素，伦理委员会应由不同性别、具有不同专业背景的委员组成。通过进一步规范伦理审查流程，提升委员伦理审查知识与技巧，前瞻性地发现和降低临床研究设计中存在的风险，避免受试者在临床研究中遭受不必要的损害。伦理委员会定期采用内部质量体系评估自身审查和管理工作。针对受试者保护体系，伦理委员会不仅要执行初始审查和跟踪审查，还要参与协助培训中心培训、与各部门沟通协调、整理文档和修订标准操作规程等工作。

3.2 质量控制办公室

质量控制办公室主要行使临床科研项目的稽查和管理职能(其中药物和医疗器械临床试验项目的质量控制一般由医院的国家药物临床试验机构负责)，旨在监管经伦理委员会批准研究项目的知情同意等具体实施过程，主要包括定期或不定期的稽查或审计以保障临床研究按方案执行，遵循标准操作规程、GCP、法律法规等要求，记录、分析与保管研究数据，减少方案违背。质量控制办公室定期审查批准项目，通过调查和处理科研不端行为、方案违背和违规行为，达到研究的质量控制和过程监管的目的。质量控制办公室成员既可开展常规、前瞻性现场稽查，也可定向访查，并将访查报告递交给伦理委员会，伦理委员会根据报告结果进一步审查。伦理委员会也将审查决定传达给质量控制办公室，质量控制办公室成员随访并监督及时有效地解决相关问题。此外，质量控制办公室成员可参加伦理委员会会议审查(但无投票权)，监督伦理委员会审查工作。伦理委员会也定期将项目受理情况向质量控制办公室报告。也可规定在每个季度，伦理委员会办公室、质量控制办公室和科研部门临床研究负责人参加例会，审查质量控制办公室递交的报告，并商讨研究中出现的受试者保护问题。

3.3 培训中心

培训中心负责全院涉及临床研究人员的初次和持续的GCP培训和伦理培训。不仅培训全院研究者、临床研究协调员，也培训伦理委员会委员、伦理办公室工作人员。特别是出现方案违背时，应与伦理委员会和申办者强制研究者再针对性地参加培训，培训合格后方可继续参与临床研究。

3.4 数据与安全监察委员会

由专家组成的数据与安全监察委员会，独立审查临床研究过程，确保研究数据真实可信以保证受试者安全。为挽救生命，减少主要危害公共健康事件或预防重大疾病进展，高风险干预措施或创新性的早期研究，设计复杂的长期研究，这些情况通常要求设置数据与安全监察委员会。对大规模的多中心研究，尤其是设计复杂或风险较高的研究，数据与安全监察委员会可替代伦理委员会，独立地密切监察研究。专家成员应具备相关专业资格，有数据与安全监察的工作经历，熟悉临床研究过程，且与研究无重大利益冲突。成员专业背景应包括临床医学、临床试验管理、伦理学、流行病学和统计学等，至少有1名成员掌握生物统计和期中分析，较深刻地了解和认识实施过程和常见问题，并能评价研究安全性和解释研究数据。至少有3名成员，奇数有利于达成多数一致的投票结果。审查期中数据是其最基本、最重要的职责，以评价能否合理地继续开展研究，据此向申办者提供建议。其本质是建议性的组织，运行具有独立性和机密性；也是唯一接触期中数据及其分析结果的组织，需对申办者和研究者保密期中分析结果[8]。要根据临床研究的期限、风险、方案设计、人群、疾病/症状、干预措施、终点/结果指标等制定数据与安全监察计划，其监察程度要与研究的风险、规模和复杂程度一致[9]。

3.5 研究合同/经费管理

负责提供必要的合同、经费等财务及管理支持。临床试验合同是申办者/合同研究组织、研究机构/主要研究者明确各自权益、责任和义务的重要法律文件，也关乎受试者权益的充分保护。通过审计临床试验合同可事先预考察审核合同的真实性、合法性和有效性，规避研究过程中可能的风险。规范地审计临床试验合同，可从源头上规范试验合同，明确参加试验的各方责任归属，确保合同中包含有关受试者保护的条款，以及申办者、合同研究组织、研究者和受试者的各自责任，从书面和法律层面保障受试者的权益；也有利于约束各方的研究行为，遵照规定执行研究，将有助于受试者权益保护的落实[10]。

3.6 学术委员会

鉴于学术委员会包含审议(决策)、评定、咨询及学术纠纷裁定处理的职权。在条件许可下，学术委员会先审查临床研究项目的科学性，不但可以减轻伦理委员会的负担，而且有助于提升项目科学性的审查质量，是与欧美等发达国家伦理委员会职责接轨的表现。

3.7 科研诚信委员会/办公室

科研诚信办公室不仅为教职员工提供项目申请的咨询和培训等服务，也经由项目前期申请提供管理支持，属于医院受试者保护体系与科研体系对内建设能力、对外延伸交流的重要桥梁。

3.8 利益冲突委员会/办公室

利益冲突和管理属于新领域，仍需探索管理政策的制定和实施。利益冲突委员会/办公室是受试者保护体系中的重要因素之一。当研究中相关利益损害受试者的权益时，会发生包括经济和非经济的利益冲突。股票持有、雇佣关系、有偿咨询、良好的个人关系和专利权皆可能引发利益冲突。随着国内各医院间、研究者间、企业间的社会和经济利益竞争的不断加剧，医院主管部门细化医疗业各类考核指标，科研项目指标量化后，临床研究项目无疑成为单位机构及主要研究者的一个模糊的利益链，追求科学真理时也附上利益驱动[11]。因此，伦理委员会也应审查研究团队成员、伦理委员会及科研机构之间的潜在利益冲突。制定利益冲突管理办法，界定“伦理委员会成员的利益冲突”，明确伦理委员会成员何时需报告利益冲突并回避伦理审查。利益冲突委员会负责制定和发布利益冲突的管理办法，密切与伦理委员会协助管理。研究者需一起提交利益冲突声明，在知情同意书中用常规语言向受试者阐明利益冲突；每次会议审查开始前，伦理委员会的议程中也应有利益冲突声明。伦理委员会代表可参加利益冲突委员会的会议，并将反馈报告传递给伦理委员会；利益冲突委员会应将发布的利益冲突管理办法及时向伦理委员会通报，双方达成有效的交流与合作。

4 展望

构建受试者保护体系有利于临床研究走向国际化，是提升临床研究核心竞争力和影响力的基础，对推进临床研究的科学健康发展起重要作用。我国尚缺乏医院层面受试者保护体系构建的法律法规，也无经验可循，这既是挑战也是机遇。上述医院层面的受试者保护体系旨在强调医院各部门、各要素间的密切配合，以确保在遵守法律法规和医院政策的前提下，经由科学设计、负责任的研究行为，最小化受试者风险，保护受试者权益。各部门间定期的交流制度和部门负责人例会制度均有助于推动体系的良好运行，也助推内部监督的执行。当前我国受试者保护实践和制度的改革，需在国际视野下借鉴学习国际先进经验教训，依据国情长期探索最佳的受试者保护体系。