颈动脉粥样硬化斑块影像学研究进展*

李 颖 郑 义

脑卒中是极大的公共卫生问题，是继心脏病和癌症之后的第三大死亡原因，也是导致长期衰弱、发病和残疾的主要原因，其发病机制与颈动脉粥样硬化斑块密切相关[1-2]。颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是造成缺血性脑血管疾病的重要因素之一，其病理机制主要为局部颈动脉狭窄及斑块的破裂或脱落，造成远端脑组织缺血性梗死[3]。颈动脉粥样斑块的早期准确诊断对于减少脑血管事件的发生尤为重要[4]。

随着现代医学影像技术的蓬勃发展及诊断水平的提高，脑卒中早期诊断率显著上升。影像学目的是检测管腔狭窄和动脉粥样硬化斑块的特征，并可对整个血管区域内的动脉粥样硬化疾病进行全面评估，有助于临床医生对未来不良事件的风险进行分层[5]。高分辨率磁共振血管成像不仅可显示管腔狭窄程度，还可识别颈动脉斑块及动脉管壁病变的组成成分，如薄纤维帽(fiber cap，FC)、斑块内出血(intra-plaque hemorrhage，IPH)及脂质核坏死(lipid rich necrotic core，LRNC)等，有助于确定个体最佳治疗方案；如对合并易损斑块的患者早期进行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查，可准确评估颈动脉狭窄情况及斑块的易损程度，有效预防缺血性脑卒中的发生[6]。为此，阐述各种影像技术评估颈动脉粥样硬化斑块的研究进展，并对其未来的发展进行展望。

1 超声成像

颈动脉超声(ultrasound，US)检查主要包括常规US、US造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)、血管内US(intravenous ultrasound，IVUS)及经颅多普勒US(transcranial Doppler ultrasonography，TCD)等方法。US可测量斑块总面积，其的高分辨率也可区分颈动脉血管壁的成分。US无创安全，因此经常被用作量化颈动脉狭窄的一线成像方式，但其也有一定程度的限制，如US检查的质量和结果的可靠性可能会受到操作者专业知识可变性的影响。

1.1 常规US

US检查具有无创、无辐射且便携经济等特点，是初步评估颈动脉斑块的首选检查方法，其主要参数有斑块的位置、大小和血管的狭窄程度。2019年发布的《脑血管病影像规范化应用中国指南》提到：当US发现血管管腔轻中度狭窄(＜70%)时，推荐患者每年进行一次US复查；若颈动脉发生重度以上狭窄(≥70%)时，由于动脉粥样硬化通常会累及多个血管床，推荐进一步进行磁共振血管造影(magnetic reconance angiorgraphy，MRA)检查[7]。高分辨率US可对颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness，IMT)进行准确测量，IMT≥1.0 mm为增厚，局限性IMT≥1.5 mm定义为斑块[8]。

US可测量斑块总面积，高分辨率US可区分浅血管内动脉壁成分[9]。在彩色多普勒(color Doppler，CD)技术的应用下，还可实时观察血流情况及分析解剖结构。US可识别颈动脉管壁不同类型斑块成分。FC在US上显示为一个在斑块内部和血流之间的稍高回声层，LRNC显示无回声。由于US对IPH的敏感性较低，也显示为无回声区，与LRNC很难区分，故二者相似的声像图表现是无对比剂US分析IPH的主要限制因素之一[10]。溃疡斑块表面欠平整，其凹陷深度＞2 mm，凹陷处有反向流动，边缘回声稍减弱[3]。钙化区表现为高回声，由于钙化成分的声学阴影，如视野被密集钙化掩盖，将无法实现对血管的评估，故US对不规则斑块表面或溃疡的显示有一定限制[9]。

1.2 CEUS

CEUS无电离辐射，是可重复成像的理想成像方式。CEUS在静脉内注射的造影剂含惰性气体微泡，可使损伤的病灶呈高回声表现，从而区分内膜层和血流[11]。微气泡对识别颈动脉中地新生血管十分敏感，Müller等[12]采用视觉三分法评价斑块内血管密度，即0分显示无增强，1分可见少量局部增强，2分呈弥漫性增强。US对比剂的使用仅局限于血管内，组织学分析显示，具有表面溃疡及IPH的斑块，其US造影的增强表现比钙化及纤维斑块呈现为更明显的强化[13-14]。

CEUS易受到一些干扰因素的影响。颈动脉CEUS成像基于二维成像，仅有一个平面被成像，微泡可能会进出成像平面，从而产生影响。此外，US图像通常受到次优信噪比影响，血管、患者或超声探头的移动会干扰微血管轨迹的重建。CEUS超声束的非线性传播可能会引起伪增强阴影，这种假性强化阴影通常靠近超声探头对面的血管壁，而假性增强的程度易受到微泡的大小和浓度的影响[15]。

CEUS使用微泡造影剂具有一定的优势。静脉腔内注射含有惰性气体微泡(如SF6)均质悬浮液的造影剂可突出动脉粥样硬化斑块的特殊特征。在颈动脉中，微泡识别罪犯病变中新生血管的敏感度和特异度＞80%。未来，使用US分子对比成像方法对斑块内微血管进行靶向成像将成为可能，分子造影在疾病动物模型中已被证明是一种有用的研究工具。微泡造影剂还可作为治疗应用的运输载体，在其外壳或气态核心可运载药物和DNA等其他颗粒治疗剂，静脉注射后，微泡通过血管系统传播，在所需位置输送治疗剂，可使目标部位获得较高剂量的治疗剂且减少全身不良反应，治疗效果更佳[16]。

1.3 IVUS

现代探针与IVUS相结合可为形态学数据提供结构背景。IVUS将一个高频超声探头封装在导管中，以高分辨率灰阶图像显示出斑块和邻近血管壁的结构。并能可靠地显示LRNC及钙化等成分特征[17]。IVUS对早期发现血管重构较为敏感，但因空间分辨率较低而难以测量FC厚度，类似于传统超声波，矿化的钙沉积物投射出声学阴影而难以显示组织细微结构[18]。IVUS显示易损性斑块的特征有：①斑块内低回声区面积>1 mm2；②低回声区面积占斑块面积比例>20%；③FC厚度＜0.7 mm；④偏心性斑块；⑤斑块无回声。

1.4 TCD

TCD携带方便，价格低廉，可实时进行重复评估，无需镇静、电离辐射或造影剂来进行测试，能够在患者床边无创地实时测量脑血流动力学，是诊断和监测脑血管病变的首选工具[19]。TCD可直接测量脑血流模式及血流动力学储备，并可检测微血栓[20-21]。在动脉内，颗粒栓塞物或气态微泡与周围红细胞具有不同的反射特性，并在多普勒频谱中产生明显的高强度瞬态信号(high intensity transient signal，HITS)。TCD检查中丰富的微栓子信号可提示更早开始使用抗凝或抗血小板药物，充血血流模式可帮助临床医生修改血压限制。

TCD对骨窗透声要求相对严格，难以探及颅骨增厚或颞窗闭合患者的颅内大血管。此外，TCD的流速测量会因角度不同而产生较大变化，因此高度依赖操作者的技能。TCD未提供有关脑血管系统的直接解剖学信息，而是记录每条血管的深度、流向及峰值收缩期、舒张末期和平均流速。IVUS虽可直接显示血管内膜情况，但对颅内血流动力学、管腔狭窄程度及侧枝循环建立的检测有很大限制。IVUS联合TCD可有效发挥协同效果，可详细扫描患者颅内外血管狭窄程度与斑块情况，显著提高诊断的准确率[22]。

2 血管内光学成像

斑块的光学研究技术包括血管内镜、光学相干断层成像技术及光谱分析法等。血管内光学和US成像均可对斑块形态成分进行详细评估，光谱分析和专用造影剂可同时表征斑块。特别是针对低风险和中风险患者群体，侵入性的检查往往引起多种并发症，弊大于利，最好选择无创性成像技术进行检查，该方法主要针对于斑块表面的显示，不能对斑块内部具体成分进行准确判定。

2.1 血管内窥镜

血管内窥镜可直接评估血管及支架管腔，其发现斑块突起的比率高于IVUS[23]。但其穿透性差，难以检测FC厚度，其优势在于对血栓的评价。血管内窥镜对获得清晰的视野要求很高，常需要在近端保护和带有过滤装置的远端保护下进行，并且在条件允许的情况下，需要使用气囊闭塞颈总动脉(common carotid artery，CCA)和颈外动脉(external carotid artery，ECA)，使血流量减少从而获得清晰视图。血管内窥镜狭窄的视野角度可能会限制管腔内的可吸收区域，特别是在曲折的病变中。根据相关研究结果，术前评估为易损斑块的病变，当血管内窥镜检查证实CAS术后斑块突出性质为易损斑块时，如黄色斑块突出或斑块飘动，需进一步治疗[24]。

2.2 光学相干断层扫描技术

光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)技术通过光纤束传输近红外光进行快速频域分析，通过注射造影剂形成无血池，并利用快速的频域分析捕捉到邻近FC的详细图像，其中FC的高信号表示巨噬细胞粘附和血栓形成[25]。OCT主要局限是其高分辨率的益处需要与组织渗透性降低相平衡，从而无法对深层的斑块成分进行准确评估。临床上多将OCT用于颈动脉狭窄和周围血管疾病的诊断[26]。OCT图像中的血栓长度和位置与组织学之间具有良好的相关性，红色血栓的OCT图像特征为具有无信号阴影的高度后向散射的突起。当前OCT的局限性是组织穿透的程度较低，并且容易受到血流流速的影响。

2.3 近红外光谱

近红外光谱(near infrared spectroscopy，NIRS)是另一种基于导管的侵入性技术。NIRS使用波散射原理产生对应相邻脂质概率的梯度图，由此产生的脂质核心负荷指数(lipid core load index，LCBI)描述相邻结构中高脂质含量与整个研究区域的比率。

3 数字减影血管造影

数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)作为“金标准”，在颈动脉支架植入术中占有一席之地，但其并不是评估颈动脉狭窄的一线方法。DSA具有成像和评估整个斑块系统的能力，有助于对狭窄病变的严重程度和形态进行最全面的评估，并可生成关于动脉粥样硬化性疾病、斑块形态及血管区域的侧支循环等重要信息。但该成像方法的主要局限性在于其属于侵入性检查，容易引起局部或全身性严重并发症，暂时性动脉痉挛、假性动脉瘤、动静脉瘘、动脉切割、动脉夹层及斑块脱落或破裂等。此外，DSA需要高度专业化团队操作，价格高昂且耗时较长。

4 X射线计算机断层扫描技术

X射线计算机断层扫描(computed tomography，CT)技术主要包括平扫、血管成像及能谱CT等方式，为非侵入性，具有良好的空间分辨率，可检测局部管腔狭窄程度并可全局评估血管疾病。CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)即使是在曲折的血管中，也可直观看到从起源到目标结构的整个血管。

4.1 CT技术

CT可评估管腔的狭窄，也可表征斑块形态，正重塑、点状钙化、纤维化和LRNC等高危斑块特征，均可被CT识别。CT对血管钙化尤其敏感，但与密集钙化斑块相关的线束硬化会导致斑块扩大和管腔模糊，尤其是在小直径血管中[27]。CT的局限性还表现在其在急性疾病中无法识别斑块中的软组织成分，不能直接区分稳定的纤维粥样斑块病变和急性斑块出血或血栓形成。因为一些成分的组织密度重叠，CT很难区分纤维出血、脂肪出血和斑块内出血，其组织辐射衰减的特征相似[28]。

4.2 CTA技术

CTA优势在于成像速度快，在弯曲的血管中也可看到整个血管的起源、走行、分布及终止[5]。CTA扫描范围广，使颈动脉成像更标准化，且敏感度极高，可检测到＞70%的狭窄，对于钙化的显示优于MR。CTA测量的软斑化CT值＜60 HU，纤维斑块CT值为60～130 HU，钙化斑块CT值>130 HU[29]。溃疡斑块的诊断标准为：在两个层面以上可见斑块内的对比剂延伸至血管腔外且深度>1 mm。高端CT机还可实现动态CTA检查，获得与DSA相似的多期动静脉脑血管图像，从而鉴别早期血管再通和侧支代偿血流情况。此外，CTA可通过工作站后处理技术最大密度投影等实现对血管多方位及多种成像方式的呈现。

4.3 能谱CT技术

能谱CT(gemstone spectrum computed tomography，GSCT)是一种无创性动脉造影技术，应用前景广阔。与传统CT相比，GSCT采集虚拟的单幅图像，使碘沉积后的图像更清晰，其同时具有空间分辨率高、采集速度快、伪影少和辐射低的优点，在检测管壁厚度和管壁其他方面显示出更高的敏感性和特异性[30]。GSCT使用X射线，根据组织成分和病变表达能量谱的吸收，提供定量分析，其在颈动脉斑块成像中的优势也颇多，与多层螺旋CT(multisliecs helieal CT，MSCT)相比，GSCT对斑块诊断价值更高。

不同成分的能谱曲线也有差异：LRNC呈上升曲线；IPH则表现为衰减曲线；钙化斑块中钙离子含量高，呈下降曲线[31]。GSCT可有效减少金属伪影，提供更好的对比度，为临床诊断颈动脉斑块提供明显优势。此外，GSCT减少了辐射暴露，对患者及放射科医生的健康有益。Mannil等[32]介绍了一种改良的3-物质分解双能算法(dual-energy algorithm)的去钙算法，可克服传统CTA中因钙化斑块产生的斑片状伪影而高估钙化及狭窄程度的问题。

5 磁共振成像

MRI在颈动脉方面取得了相当大的成功。MRI技术主要包括磁共振血管成像和管壁成像。MRI与超声和CT不同，MRI技术提供了极好的软组织对比度，提供了无限的视角，避免了电离辐射，并且不会受到钙化等伪影的影响。

5.1 MRI技术

MRI是量化颈动脉斑块成分和识别颈动脉血管形态的有效方法。MRI可采用北美症状性颈动脉内膜切除试验(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Test，NASCET)的狭窄率计算方法：(1-最狭窄管腔直径÷远端正常血管直径)×100%，结果＜30%为轻度狭窄，30%～69%为中度狭窄，70%～99%为重度狭窄，100%为闭塞[7]。近年来的相关研究表明，在MRI评估颈动脉斑块研究中，斑块体积的年进行性增加是引起缺血性卒中复发的独立危险因素[33]。当颈动脉斑块向管外生长导致血管外壁边界向外扩张时，管腔尺寸仍正常但斑块体积已增加，故当未检测到狭窄时，若斑块向外生长，颈动脉斑块厚度和壁指数则更能反映疾病的严重程度；若患者卒中症状侧与易损斑块同侧，即使未达到NASCET标准定义的狭窄阈值，患者仍可能需要进行颈动脉强化治疗[34]。

颈动脉斑块MRI对IPH、LRNC或FC的预测价值显著。MRI对斑块的诊断标准为：①LRNC在T1WI上呈高信号而无强化表现，在飞行时间磁共振血管成像(time of flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA)扫描上呈等信号；②斑块内出血，T1WI和TOF-MRA表现为明显的点片状高信号影，一项纵向研究表明，颈动脉斑块的进展特别是斑块内出血量的扩大，与卒中发生率的增加有关[35]；③钙化，不规则片状的明显低信号；④FC，特征表现为T1WI增强后较厚FC表现为线样高信号，薄FC则无线样强化，FC破裂伴血栓形成表现为不规则混杂信号影，管腔形态不规则，可见龛影；⑤纤维化，以等信号居多。

此外，T1WI可用于检测冠状动脉内血栓或斑块内出血[36-37]。MRI“智能”造影剂-超顺磁性氧化铁粒子(ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIOS)的积聚代表了强烈的巨噬细胞浸润，提示可能发生紧急事件的斑块活动性疾病[39]。MRI除具有扫描时间较长和禁忌症限制等局限性，还特别需要被检者主动配合，影像医护人员应提前告知患者注意事项并实时进行沟通交流，进行MRI检查时严密观察患者，时常询问其有无不适感，关心理解患者，更好地取得其信任及配合。

5.2 磁共振血管成像

磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)为无创性血管成像技术，操作便捷，所得图像可以三维立体重建并可观察管腔外结构。MRA包括飞行时间-MRA(time of flight-MRA，TOF-MRA)法和快速多时相造影增强-MRA(contrast enhance-MRA，CE-MRA)技术。TOF-MRA无需任何造影剂，运用流动血液的特征显示血管形态，但对血管狭窄率可能存在高估[39]。CE-MRA则使用钆(Gd)造影剂，具有无辐射的优点，可提高图像采集时间和提供更详细的结构信息，并且可显示血池和血管壁间的差异[40]。CEMRA敏感性和特异性稍高于TOF-MRA，但其可能会遗漏钙化区域，并且需要对比剂，技术昂贵，不容易获得且较为耗时。

5.3 颈动脉MR管壁成像

颈动脉MR管壁成像(MR vessel wall imaging，MR-VWI)可对颈动脉管腔狭窄程度和斑块位置、形态、体积及其他易损性斑块特征等进行评价。当头颅CTA或MRA发现重度狭窄时，推荐选择MR-VWI。对于不稳定的斑块，建议每年进行1次MR-VWI复查，可评估治疗方案效果。若无创成像(TCD、IVUS、颈部CTA及CE-MRA等)发现中度以上狭窄，再推荐MR-VWI，不仅可清楚了解狭窄原因，还能对斑块成分做出准确评估[7]。与2D管壁成像相比，3D MR-VWI图像质量极大提升，成像范围更广，图像重建不受传统方向限制，极大程度缩短了检查时间，更为精准地定量斑块成分。Akçakaya等[41]采用颅颈联合成像技术，通过3D多回波并行采集序列(3D multi echo parallel acquisition sequence，3D-MERGE)、T2各项同性自旋回波序列(T2isotropic spin echo sequence，T2-VISTA)技术和磁共振同步非对比剂血管成像和斑块内出血成像(simultaneous non-contrast angiography and intraplaque hemorrhage，SNAP)序列实现颅颈动脉大范围成像，该方法可在较短时间(15 min)内清晰显示管壁及部分粥样斑块成分。

6 核医学成像

正电子发射断层扫描(positron-emission tomography，PET)和单光子发射型电子计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)可检测分子与目标疾病病灶结合后，放射性示踪剂活性的强度和分布，靶向生物示踪剂则可检测特定疾病过程活动性的增加[2]。PET图像清晰度更高，与SPECT相比应用更为广泛。PET目前在临床上多用于颈动脉斑块特征研究，该检查主要使用18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)示踪剂，其可在代谢活跃的细胞内聚集[2]。颈动脉粥样硬化中，18F-FDG摄取增加是斑块糖代谢和炎症的标志物，与内膜巨噬细胞浸润高度相关，可提示斑块的易损性。Salama等[42]发现，发生脑缺血事件的患者其同侧颈动脉18F-FDG摄取显著增加。Peter等[43]首次明确了斑块的18F-FDG摄取可独立预测卒中后复发，并与中度和重度狭窄患者的再发卒中有关。初步研究表明，与18F-FDG相比，11C-PK11195能正确识别可疑的颈动脉病变，具有良好的组织背景比。18F-氟化钠(18F-NaF)由于表面积效应，可优先结合到活跃的微钙化区域，甚至超出CT的分辨率[44]。一项前瞻性研究已证实易损性颈动脉斑块具有较高的18F-NaF摄取率[45]。Peter等[43]首次提出，症状性颈动脉斑块炎性反应并管腔狭窄(symptomatic carotid plaque inflammation with luminal stenosis，SCAIL)评分可提高早期再发卒中识别率，早期卒中复发的风险在随着SCAIL评分层级增加而逐步增加，呈现正相关性。SCAIL评分最低(0或1)的患者未再发中风；SCAIL评分为5的所有患者均有再发中风或短暂性脑缺血发作。SCAIL评分4分或5分对识别再发卒中特异度为90%，在多变量分析中，SCAIL评分还独立地预测PET成像后的复发卒中。

7 人工智能技术

临床上对颈动脉斑块的成分识别主要依赖于影像科医生对颈部影像进行肉眼识别诊断。随着人工智能(artificial intelligence，AI)的崛起，机器学习算法对颈动脉斑块分析做出积极贡献，具有强大潜力和广阔发展前景[46-47]。通过自动识别可勾勒出斑块的具体形态，并判断斑块成分特征。Gao等[48]首次尝试使用磁共振黑血成像技术(magnetic resonance imaging of black blood，BB-MRI)和TOF-MRA信息相结合的方法驱动可变形模型的演变分割颈动脉管腔，证明人工和自动确定的轮廓(管腔和管壁外缘)具有较好一致性。Zhang等[49]所提出的使用单个SNAP序列的斑块分割方法在勾勒出管腔和外壁边界基础上，可用于识别IPH、LRNC和FC等重要斑块特征，是一种具有潜力的评估动脉粥样硬化斑块成分的工具。随着3D颈动脉成像和视频分割等技术的快速发展，自动化方法的性能将得到进一步提高，未来主要考虑向全自动集成系统方向发展[50]。机器学习算法的发展对减轻社会医疗压力，提高诊疗效率有着十分重要的应用价值。

8 展望

现阶段临床中发现，MRI的技术研发能够为粥样斑块研究提供更多病理信息，且在一定程度上逐步拓宽了脑小血管病的研究领域[51]。正在进行的代谢成像作用的研究有望发现和预测脑血管疾病进展，将已建立的影像成像策略与“智能”造影剂和生物示踪剂相结合，可获得斑块内生物活性的补充评估[52]。DECT与多光谱分析、核医学和AI技术相结合，有望为研究斑块特征和风险分层提供更多有用数据。多模式颈动脉成像可提供疾病的大量形态学和代谢信息，上述研究将为新影像学模式向主流临床实践的转化提供更多有效信息，从而提高临床医生对病理生理学的理解，更好对患者风险分层和管理。