齐拉西酮对精神分裂症患者血清胆碱酯酶浓度的影响

方惠玉，顾琰颖（浙江省嘉兴市康慈医院：. 药学部，. 检验科，浙江 嘉兴，314500）

精神分裂症是临床常见的精神疾病，但其病因尚不明确，多发病于青壮年[1]。目前主要的治疗手段是长期大量应用抗精神病药物[2]。因此，选择有效性和安全性较高的药物，对于提高患者服药依从性、更好的保证治疗效果有重要意义[3]。氯氮平由于其独特的药理作用和较少的锥体外系不良反应使其成为临床广泛使用的非典型抗精神病药之一,被公认为抗精神病药中疗效最佳者[4]，所以本研究选择氯氮平作为对照。血清胆碱酯酶（serum cholinesterase，CHE）是反应患者精神症状的指标之一，水平越高，精神症状越严重[5]。本研究通过对患者分别采取齐拉西酮和氯氮平治疗，监测患者CHE水平，分析齐拉西酮对精神分裂症患者CHE浓度的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2016年8月至2017年7月浙江省嘉兴市康慈医院收治并符合国际疾病分类第10版（ICD-10）精神分裂症诊断标准的首发精神分裂症患者126例，所有患者均无自残或伤人倾向，无相关药物禁忌以及严重的心、肝、肾系统疾病，无妊娠期和哺乳期女性、无药物过敏和药物依赖。男87例，女39例,年龄为（42.7±12.2）岁,病程为（2.3±1.7）年。所有患者随机分为观察组（63例）和对照组（63例），两组间平均年龄、病程、阳性和阴性症状量表(PANSS)总分等比较无显著统计学差异，具有可比性。

1.2 方法

观察组给予口服齐拉西酮胶囊(江苏恩华药业有限公司，批号：20160127)40 mg/d起始，(60～160)mg/d维持。对照组口服氯氮平片(江苏恩华药业有限公司，批号：20150120)50 mg/d起始，(200～400)mg/d维持。两组均以4周为1个疗程，治疗6个疗程。治疗期间不合用其他抗精神病药物，定期进行肝肾功能检查，根据临床疗效和耐受情况酌情调整剂量。在治疗前和治疗后7、14、28 d测定两组患者血清CHE水平。具体方法：患者清晨采集静脉血3 ml，使用连续监测法检测CHE水平（东芝TBA-120FR全自动生化分析仪。校准品：美国朗道实验室有限公司，批号：663UN。室内质量控制：美国朗道高值，批号：759UN；美国朗道低值，批号：551UE）。

1.3 评价指标

①精神症状：采用PANSS评定[6]，共30项，包括阴性和阳性症状量表各7项，一般精神病理量表16项；并有3个补充项目以评定攻击危险性，每项按1～7级评分，得分越高，精神症状越严重。②CHE水平：分别于治疗前和治疗后7、14、28 d测定CHE水平。③不良反应：统计治疗期间两组出现的药物不良反应。

1.4 数据处理

采用SPSS12.0软件处理数据，实验数据以（x±s）表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 齐拉西酮与氯氮平治疗精神分裂症不同时间后PANSS评分比较

两组PANSS评分统计见表1所示，治疗后第28天对观察组和对照组进行PANSS评定，得分均有不同程度的降低，但对照组PANSS得分显著低于观察组[阳性症状：（15.3±4.7）vs（22.4±4.8），P＜0.01；阴性症状：（14.6±4.5）vs（21.8±5.2），P＜0.01；一般精神症状：（13.3±3.4）vs（19.2±3.9），P＜0.01）]。

2.2 齐拉西酮与氯氮平治疗精神分裂症不同时间后血清CHE水平比较

表1 两组患者PANSS评分统计

两组患者治疗前后血清CHE值比较如图1所示，治疗前观察组和对照组CHE水平无显著差异，整个观察周期，齐拉西酮或氯氮平治疗均能明显降低CHE的浓度。在治疗7、14和28 d，对照组的CHE水平显著低于观察组[7 d：（7 773±1 790）vs（8 495±2 141），P=0.042；14 d：（7 571±2 139）vs（8 334±2 172），P=0.047，28 d：（7 366±2 024）vs（8 339±2 106），P=0.008]。总体分析结果显示，治疗后对照组CHE水平显著低于观察组。

2.3 齐拉西酮与氯氮平治疗精神分裂症不同时间后不良反应发生情况比较

观察组不良反应率为34.9%（22例），包括震颤2例、静坐不能和肌强直各1例、失眠4例、头晕6例、肝功能异常1例、呕吐4例、便秘3例。对照组不良反应率为71.4%（45例），包括流涎41例、便秘31例、皮疹3例、失眠3例、头晕5例、静坐不能1例、肝功能异常3例、白细胞减少3例。不良反应率观察组低于对照组，有显著性差异（χ2=16 862，P＜0.001）。两组不良反应程度均在患者可耐受范围内，未采取特别干预，均能坚持完成全程治疗。

3 讨论

精神分裂症是以个性改变为特征，思维、情感和行为等分裂为主要表现形式的精神病[7]。该病患者智能基本正常，由于存在思维和情感障碍，常出现多种不同表现形式的行为障碍。由于精神分裂症多为迁延并呈进行性发展，故应及时诊断治疗，以有效改善预后。

CHE包括两类，一类为羟基胆碱酯酶，另一类为乙酰胆碱酯酶，两者都能水解成乙酰胆碱。乙酰胆碱是由胆碱能神经末梢释放的一种神经介质[8]。当神经末梢受刺激时，末梢神经细胞释放乙酰胆碱，并与胆碱能受体结合，发挥兴奋传递作用。随后，乙酰胆碱即被胆碱酯酶CHE水解而失去作用。精神分裂症患者其神经兴奋传递相对更为频繁和剧烈，因此其CHE水平相对更高。于长本等[9]的研究显示，精神症状越严重的患者，其CHE水平越高。因此，在治疗过程中对患者CHE进行监测，可以间接地评估治疗效果。

精神分裂症的产生与多巴胺(DA)功能亢进及DA/乙酰胆碱丧失平衡等因素有关。而齐拉西酮与氯氮平均属于第二代抗精神病药物，其作用机制包括：对D2受体的阻断；作用于DA系统和5-HT系统。因此，齐拉西酮对于精神分裂症的阳性和阴性症状均有治疗作用[10]。本研究发现，于治疗后7、14、28 d时测定两组血清CHE水平，氯氮平CHE水平显著低于齐拉西酮，且氯氮平治疗效果也优于齐拉西酮，表明齐拉西酮对CHE抑制强度较氯氮平弱，从一定程度上可以解释观察组（齐拉西酮）的疗效低于对照组（氯氮平）这一结果。

本研究还发现，观察组的不良反应发生率明显低于对照组，其原因可能是氯氮平对多种受体如α1肾上腺素、H1受体等均有拮抗作用[11]，而产生较多的副作用。尤其是氯氮平组中流涎发生率明显高于齐拉西酮，其原因可能是氯氮平对CHE抑制强度强于齐拉西酮，使胆碱能神经相对兴奋产生拟胆碱效应。提示齐拉西酮可能具有较好的安全性。

综合来看，齐拉西酮能对血清CHE有抑制作用，其抑制强度较氯氮平弱，从而可能使齐拉西酮对精神分裂症患者的疗效低于氯氮平，但治疗后的不良反应显著低于氯氮平组，表明其安全性明显高于氯氮平。