唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗糖尿病性骨质疏松症的疗效及其对患者骨密度和骨代谢指标的影响

任 华， 张之梁， 蔡 伟， 黄晓怡， 庞小芬

(上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院老年科， 上海 200020)

骨质疏松症是临床常见代谢性骨病，多源于继发性因素，其中糖尿病骨质疏松症(diabetic osteoporosis，DOP)近年备受临床关注[1]。DOP可能与糖尿病患者高血糖、峰值骨量获得不足、晚期糖基化终产物堆积、胰岛素缺乏或作用不足、慢性并发症等因素有关，这些因素可导致患者在糖尿病病理生理过程中出现骨量减少、骨骼微结构破坏、骨骼脆性增加，引发DOP[2]。目前DOP临床治疗主要为药物治疗，针对糖尿病需应用药物控制患者血糖水平，针对骨质疏松症以补充钙及维生素D为基本防治策略，碳酸钙D3即为钙补充剂[3]。唑来膦酸为抗骨质疏松症药物，临床应用广泛，可抑制破骨细胞功能，阻止骨吸收，安全有效，其治疗骨质疏松症的良好疗效预示着其在DOP治疗中具有重要潜力[4]。因此，本研究应用唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗DOP，观察其疗效，供临床参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择我院老年科2015年9月至2018年5月收治的符合研究标准的110例DOP患者展开研究。110例研究患者根据简单随机分组法随机分为对照组与实验组各55例。其中对照组男31例，女24例；年龄48～70岁，平均(59.74±10.52)岁；平均空腹血糖(7.87±2.51)mmoL/L；糖尿病病程1～11年，平均(5.13±2.32)年；身体质量指数(BMI)20～26kg/m2，平均(23.26±2.27)kg/m2。实验组男32例，女23例；年龄50～70，平均(61.52±10.77)岁；平均空腹血糖(7.94±2.48)mmoL/L；糖尿病病程1～12年，平均(4.96±1.94)年；身体质量指数20～27kg/m2，平均(23.42±3.16)kg/m2。两组患者临床基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入和排除标准：纳入标准：参照中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]中的标准进行2型糖尿病诊断；参照《原发性骨质疏松症诊疗指南》[6]中的标准进行骨质疏松症诊断，经骨密度仪检测T值≤-2.5SD；年龄为48～75岁；近3个月内未接受骨质疏松症相关治疗；已签署知情同意书者。排除标准：存在甲状腺疾病、皮质醇增多症、肝肾功能异常、骨瘤骨转移等影响骨代谢的疾病；近3个月内服用糖皮质激素药物导致骨质疏松；近6个月内应用影响骨代谢水平的药物(钙剂、维生素D、类固醇激素等)；合并恶性肿瘤；合并严重营养不良；长期低钙饮食；合并严重心脑血管疾病；合并严重感染、血液系统疾病、免疫系统疾病等；存在研究用药禁忌症。

1.3治疗方法:研究患者均进行糖尿病治疗(服用降糖药、控制饮食、进行适度运动等)。在此基础上，对照组患者予碳酸钙D3(惠氏制药有限公司，国药准字H10950029，0.6g/片)口服，1片/d，顿服。实验组患者给予唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗，碳酸钙D3用药同对照组，再予5mg唑来膦酸注射液(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20113138，100mL:5mg/支)静脉滴注，每次滴注时间≥15min，1次/年。两组患者均治疗1年后，观察疗效。

1.4观察指标：①临床疗效：参考糖尿病与骨质疏松症诊断标准内容，观察患者临床症状，检测骨密度等检查指标，制定疗效标准如下：痊愈：患者腰腿酸痛、行动不便等症状完全消失，骨密度及骨矿含量均恢复正常水平：好转：患者腰腿酸痛、行动不便等症状得到改善，骨密度及骨矿含量均明显提高；无效：未达到上述改善标准；总有效=痊愈+好转；②骨密度：采用骨密度仪检测患者治疗前后腰椎L1～4、股骨颈、股骨粗隆、Wards三角区的骨密度水平；③骨代谢指标：治疗前后采集患者血液，以全自动生化仪检测血磷(P)、血钙(Ca)水平，以全自动酶标免疫分析仪测定骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、骨钙素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)、β-胶原片段(beta-crosslaps，β-CTX)水平；④疼痛状况与不良反应：治疗前后均采用视觉模拟评分法(VAS)评价患者疼痛程度，VAS评分将疼痛对应0～10分，分数越高表明疼痛越强烈；记录治疗过程中的不良反应；⑤炎症因子：治疗前后采集患者血液，以酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较：经治疗，实验组总有效率为94.54%，高于对照组的80.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较n(%)

2.2两组不同部位骨密度比较：治疗后，两组腰椎L1～4、股骨颈、股骨粗隆、Wards三角区的骨密度值较治疗前增加，且实验组增加幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3两组骨代谢指标比较：治疗后，两组血P、血Ca水平较治疗前均升高，但差值比较无统计学意义(P>0.05)，治疗前后组间比较也无统计学意义(P>0.05)；两组BALP、BGP及β-CTX水平较治疗前降低，且实验组降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组疼痛情况：治疗后，两组VAS评分较治疗前降低，且实验组降低幅度大于对照组，均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组不同部位骨密度比较

表3 两组骨代谢指标比较

表4 两组疼痛情况比较分)

2.5不良反应比较：治疗过程中，两组并发症发生率比较无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组疼痛情况与不良反应比较n(%)

2.6两组炎症因子比较：治疗后，两组IL-6、IL-8、TNF-α水平较治疗前降低，且实验组降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组炎症因子比较

3 讨 论

糖尿病会导致机体出现经常性骨矿含量与骨密度的降低及骨质疏松的临床症状，骨吸收速度超过骨形成速度后，骨的合成受到抑制，并发骨质疏松症形成DOP，尤其是与肥胖、代谢障碍密切相关的2型糖尿病，会使患者病理性骨折发生风险大大增加[7]。DOP发病机制复杂，与患者糖尿病病变过程中内分泌系统、代谢水平的变化有关，在这一病理过程中，患者代谢产物、其他浓度发生改变的物质可通过影响Wnt/beta-catenin信号途径、PI3K/Akt信号传导途径等多种信号传导途径直接或间接影响骨质和骨量，其中，高血糖状态会影响PI3K/Akt信号传导途径诱导机体内产生大量活性氧，阻碍成骨细胞的增殖和分化；还会导致机体内会产生过多糖基化终末产物，影响成骨细胞多种基因表达，导致骨密度下降，而葡萄糖的高渗性会促进骨髓脂肪分化，增加炎症因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)及骨钙素mRNA表达，促进托样受体-4(toll-like receptor-4，TLR-4)过表达，加重机体炎症状态进而致胰岛素抵抗，是糖尿病与骨质疏松症进展的重要机制[8]。由此可知，糖尿病与骨质疏松症是相互影响、相互促进的关系。因此，针对DOP治疗改善患者血糖、血脂代谢状态可改善骨状态，抗骨质疏松症药物则改善骨代谢，而骨组织可看作内分泌器官，骨骼的成骨细胞与破骨细胞可合成、分泌生长因子、脂肪因子、骨调节蛋白等多种具有生物活性的细胞因子，参与能量代谢、炎症反应、内分泌稳态等多系统的功能调节，也有利于糖尿病代谢异常的调节[9]。

研究指出，糖尿病患者中处于缺乏维生素D状态的患者约有90%，缺乏维生素D状态会影响患者平衡能力与肌肉功能，因此DOP患者补充维生素D是必要的，可加强机体钙磷代谢，促进骨质形成，具有良好抗骨量丢失效果，有效降低骨质疏松患者脆性骨折风险，使骨质疏松症防治指南中推荐的基础治疗手段。而唑来膦酸则是目前临床中普遍应用于治疗骨质疏松症的双磷酸盐类抗代谢性骨病药物，其具有独特的咪唑环结构，注射后可迅速分布与骨骼，优先聚集于高骨转化部位，且其对羟基磷石灰亲和力较其他双磷酸盐类药物更强，更有利于在类骨质中沉积羟基磷石灰晶体，进而能够持久阻止破骨细胞吸收软骨与矿化骨，促进正常骨质生成，促进骨吸收与骨生成平衡的恢复，增加骨密度，还可发挥诱导破骨细胞凋亡、抑制骨吸收的作用。唑来膦酸在骨质疏松症治疗中的良好疗效及安全性已得到临床普遍认可，将其拓展用于DOP治疗或仍具有良好效果，由此，本研究在控制血糖的基础上对应给予患者唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗DOP，结果显示，采用唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗的实验组临床总有效率明显高于采用碳酸钙D3治疗的对照组，实验组各部位骨密度水平较对照组更高，骨代谢水平及VAS评分改善情况优于对照组，而两组不良反应并发症比较并无显著性差异，与潘颖等[10]研究指出的唑来膦酸在提高患者骨密度、缓解疼痛症状、改善骨代谢、保证血钙与血磷稳定方面具有良好作用的结果一致，说明了唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗DOP的安全有效性。此外，炎症因子在DOP发生、发展进程中发挥着重要作用，TNF-α可激活T细胞分泌大量核因子κB受体活化因子配体，其与对应受体活化因子识别结合后激活破骨细胞，可增加骨吸收，同时，激活的T细胞也会分泌IL-6、IL-8等炎症因子通过细胞内信号通路激活破骨细胞，促进骨髓干细胞分化为破骨细胞，增强骨吸收。而本研究结果显示，实验组上述因子改善水平较对照组更优，说明唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗DOP可改善机体炎症状态，抑制骨吸收，具有良好的抗骨质疏松作用。有报道指出唑来膦酸还可能通过影响胆固醇通路进一步对参与免疫、炎症调控的脂肪因子chemerin产生影响，进行血脂调节，更有利于DOP患者血糖与血脂的调节，为DOP治疗提供了新方向。

综上所述，唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗DOP具有良好疗效，可改善患者机体骨密度、骨代谢及炎症因子水平，缓解患者临床症状，纠正骨重建失衡，安全有效。